蛋白质“脚手架”变得简单
伊曼纽尔·列维博士的新研究
三角裤
蛋白质是生命的基石。但是单基因突变会导致蛋白质偏离正常的组装计划。
镰状细胞病就是这样一种情况，这种疾病影响着全球440万人，其中大部分是非洲人，在这种疾病中，一个单一的突变就会触发血红蛋白的自我组装，形成长而硬的细丝，从而拉长红细胞，损害其功能。
现在，魏茨曼研究所的一个研究小组已经展示了结构对称的蛋白质，如血红蛋白，是如何高度倾向于在多蛋白质组合中堆叠在一起的。该团队的实验结果发表在《自然》杂志上，对人类健康和生物纳米技术都有意义，证明了一整类蛋白质是如何对最小的基因变化做出反应而发生巨大转变的。换句话说，这些蛋白质生活在进化的“边缘”上。
这一发现为在镰状细胞病等情况下蛋白质纤维自我组装的容易程度提供了新的见解。它还表明，基于自组装对称单元的蛋白质纤维可以为纳米技术做出贡献:它们最终可以用作新型合成材料的支架。
结构生物系的Emmanuel Levy博士领导了这项研究，他说蛋白质的自我组装依赖于一种特定的几何特征:对称性。对称蛋白质复合体由相同的单位组成;由于这些单位是由相同的基因产生的，单个基因突变将在复合体中重复多次。在突变发生的每一点上，结构也出现了一致的变化，创造了一组匹配的“乐高样”蛋白质积木，能够精确地组合在一起。
然而，虽然它们的结构对称性使这些蛋白质能够堆叠在一起，但保持非常大的组合的完整性是一个更棘手的问题-双关语:Levy博士引入了一种特定类型的突变-将蛋白质的外表面转变为粘性的东西，从而使蛋白质稳定地堆叠。
Levy博士解释说:“在我们的研究中，我们通过引入突变，使一个通常亲水的氨基酸与一个疏水的氨基酸交换，从而创建了蛋白质与蛋白质的粘附点。”“疏水区域更喜欢相互作用，就像肥皂泡在水中粘在一起一样。虽然这种疏水效应是众所周知的，但长期以来，人们一直认为它源于许多相互关联的因素。然而，出乎意料的是，我们的实验证明，一个单一的突变——产生疏水性的突变——往往足以引发自组装、稳定的蛋白质丝的产生。”
列维博士和他的团队，包括Hector Garcia-Seisdedos、Charly Empereur-Mot(现任职于巴黎国立艺术学院和Métiers)以及魏茨曼研究所化学研究支持部的Nadav Elad，最初研究的是一种由八个相同单元组成的超对称蛋白质复合体。他们把一个亲水氨基酸换成了一个疏水的“粘”氨基酸，并用电子显微镜证实了由此产生的自组装。后来，该团队使另外11种已知对称的蛋白质发生突变——总共产生了73种不同的突变——并将它们引入面包酵母细胞，添加荧光蛋白“标签”以使其可视化。
研究人员拍摄了酵母细胞生长的过程，发现其中30个变异发生了自我组装。在这些细胞中，有一半已经堆积成细丝，类似于镰状细胞病，而另一半则以更无定形的方式聚集在一起。这种无定形组合通常被认为是蛋白质错误折叠的产物。然而，列维博士发现，这种组合很容易进化，只需要一个或几个点突变，这意味着它们可能比以前假设的更普遍，在生物学上更重要。
Levy博士说:“我们的方法不需要复杂的计算设计，也不需要扫描数千个突变来找到我们想要的突变。”“我们只是从现有的结构开始，找到了一种简单的策略来诱导细丝的组装。现在我们正在继续研究这一现象，以准确了解它在自然界以及人工突变蛋白质中是如何发生的。”
Emmanuel Levy博士得到了David和Fela Shapell家族基金会临床前研究INCPM基金、Henry Chanoch Krenter生物医学成像和基因组学研究所、Louis和Fannie Tolz合作研究项目、Richard Bar实验室以及加拿大的Anne-Marie Boucher和Mitch Garber的支持。Levy博士是Recanati癌症研究职业发展主席。
