药物设计

针对特定基质重塑酶的内源性抑制剂和调节剂的合理设计

通过拮抗分子控制特定ECM重塑酶的酶活性是非常可取的,一是为了研究它们的个体功能和作用方式,二是作为潜在的治疗药物。然而,设计针对特定酶的拮抗剂往往是一项极其困难的任务。这类抑制剂的开发多年来不断发展,在过去十年中,在理解酶活性的生物化学和生物学方面取得了巨大进展。这一知识,结合过去的经验教训,为开发下一代酶抑制剂提供了新的方法。

我们的小组研究了人类基质金属蛋白酶,ADAMs, LOXs和LOXLs的有效和选择性抑制剂的设计。我们的设计是基于从分子和生物物理研究中获得的详细机制信息。我们通过蛋白质x射线晶体学/核磁共振技术解决了基质蛋白酶、TIMPs和酶前结构域的天然抑制剂的分子结构,并在我们的生物物理、生物化学和细胞生物学系统中研究了它们的抑制机制。此外,我们利用蛋白质工程和定向进化方法,重新设计和稳定重组蛋白调节剂,针对重塑细胞微环境的关键酶。我们利用酵母表面显示(YSD)系统来表达和促进蛋白质工程,为ECM修饰酶的定向进化创建了一种新的高通量筛选系统。如今,我们还通过开发对所选生理底物具有更好结合特异性的分子制剂,进一步推进了抑制剂的进化,产生了一组途径特异性抑制剂。

我们的小组开发并鉴定了功能阻断抗体,它结合和抑制特定的ECM酶,并显示出治疗潜力(Sela-Passwell等人,自然医学2012), (Grossman et al.,癌症研究2016), (Udi et al.,结构2015), (Talmi-Frank et al.,细胞宿主和微生物2016)。此外,我们已经生产并稳定了ADAM17的重组前结构域,它可以阻止TNFα脱落,并在各种疾病模型中显示出治疗潜力(Wong et al.,科学报告.2016), (Wong et al.,生物化学杂志2015)。

MMP抑制剂的“进化”。(Levin等人,生物化学与生物物理分子细胞研究学报“,, 2017)