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以色列Silman乙酰胆碱酯酶，一种突触酶 |
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以色列Silman乙酰胆碱酯酶，一种突触酶 |
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伯恩斯坦-梅森神经化学教授
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电子邮件:israel.silman@weizmann.ac.il
我的博士论文是在魏茨曼研究所的卡齐尔教授的指导下完成的。1968年，我在美国完成博士后研究后回国，并于1975年加入了新成立的神经生物学部门。我目前是内拉和利昂·贝诺济约神经科学中心的负责人。
我们的大部分工作都使用了来自加利福尼亚鱼雷电子器官的AChE二聚体形式。这种形式属于膜蛋白家族，即gpi蛋白;它们被磷脂酰肌醇(PI)的单个残基锚定在质膜的外表面，通过低聚糖(G)延伸共价附着在cooh末端。与Mike Ferguson和Steve Homans (Dundee大学)一起，我们确定了锚定域的结构。
Joel Sussman和Michal Harel(结构生物学系)获得了适合x射线晶体学的AChE晶体。三维结构显示，活性位点位于一个又深又窄的洞的底部附近，被称为“芳香谷”，因为它由14个保守的芳香氨基酸环排列。ACh的第四基不与一组负电荷相互作用，而是与某些芳香残基的环相互作用。峡谷中一些保守的芳烃在同源酶丁酰胆碱酯酶(BChE)中缺失。建模和位点定向诱变(后者与Jean Massoulie(巴黎高等师范学院)合作)允许将一些功能角色分配到这些残基上，并赋予鱼雷AChE bche样特征。基于晶体结构的静电计算(与Daniel Ripoll和Carlos Faerman, Cornell University, Ithaca)表明，它具有强电偶极子，与活性位点谷对齐，因此带正电的ACh被场吸引到活性位点。季铵盐对芳香环的亲和力，加上静电力，表明峡谷是一个“亲和电泳”柱，允许ACh快速和选择性地进入活性位点。
关于AChE折叠和组装的研究有两条主线:与Lev Weiner(有机化学系)一起，我们已经证明了用硫醇试剂修饰鱼雷AChE可以不可逆地抑制它，即使被修饰的硫醇不参与催化活性。修饰后AChE变为Ômolten球状，Õ保持了原生AChE的大部分二级结构，但缺乏重要的三级结构。第二种方法是利用热休克研究培养鸡肌肉中AChE的调节。热休克蛋白，而不是从头合成蛋白，可能参与了在热休克后这种培养物中观察到的AChE活性的快速恢复。与Lili Anglister(希伯来大学)一起，我们使用了一种新的方法来定位gpi锚定的AChE在鱼雷组织中，结合gpi特异性磷脂酶C与免疫细胞化学的选择性去除。免疫荧光显示这种形式是定位在运动和电动机神经和相应的突触连接。
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乙酰胆碱酯酶的分子模型。 |
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