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尿素循环(UC)蛋白的表达在多种癌症中失调，为肿瘤的生存、增殖和生长提供代谢益处。在这里，我们回顾了不同癌症中不同阶段UC酶和代谢物表达的主要变化，并建议这些变化是动态的，因此应该以特定环境的方式来看待。了解UC通路在癌症中的活性的可进化性对癌症-免疫细胞相互作用以及癌症诊断和治疗具有重要意义。尿素循环(UC)酶表达失调的癌细胞为肿瘤存活、增殖和生长提供代谢益处。UC表达的这些变化是动态的，随肿瘤发生而变化，并对癌症-免疫细胞相互作用、癌症诊断和治疗有影响。因此，靶向UC作为抗癌治疗需要持续的适应。

精氨酸琥珀酸合成酶(ASS1)在不同肿瘤中的下调已被证明支持细胞增殖，然而，在几种常见的癌症亚群中，ASS1表达与患者预后不良有关。在这里，我们证明了葡萄糖剥夺下的ASS1表达是由c-MYC诱导的，通过增加一氧化氮的合成和通过s -亚硝基化激活糖异生酶丙酮酸羧化酶和磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶来提供生存益处。通过糖异生作用产生的通量增加增强了丝氨酸、甘氨酸和随后的嘌呤合成。值得注意的是，高ASS1表达的乳腺癌小鼠对免疫检查点抑制剂无反应，而高ASS1表达的乳腺癌患者有更多的转移。我们进一步发现，抑制嘌呤合成可增加嘧啶与嘌呤的比值，提高免疫蛋白酶体的表达，并显著增强自体原代CD8(+) T细胞对抗pd -1的反应。这些结果表明，用嘌呤合成抑制治疗高ass1癌症患者是有益的，也可能使他们对免疫检查点抑制治疗敏感ֲ

第一例精氨酸琥珀酸尿(ASA)患者被报道60年前。临床表现最初被描述为类似于其他尿素循环缺陷，但越来越多的证据表明，随着时间的推移，一个非典型的全身表型与一个矛盾的观察，即较高的神经并发症率与较低的高氨发作率形成对比。许多患者令人失望的长期临床结果对当前旨在使血浆氨和精氨酸水平正常化的护理标准和治疗策略提出了挑战。质疑提出了新生儿筛查或肝移植对神经表型的好处。在过去的十年中，新的转基因精氨酸琥珀酸裂解酶(ASL)缺陷小鼠模型的产生已经实现了新的发现，例如，更好地理解了ASL及其与一氧化氮代谢的密切相互作用，ASL在肝脏外的生理作用，以及氧化/亚硝化应激或过度精氨酸处理的病理生理作用。在这里，我们提出了一项合作综述，重点介绍了这些关于ASL在人类生理学中的作用、ASA临床表型和地理流行、当前护理标准和新生儿筛查的限制、疾病的病理生理学以及新兴的新疗法的最新发现和新出现的概念。我们提出了监测ASA患者的建议。正在进行的研究旨在更好地了解全身性疾病的潜在致病机制，以设计新的治疗方法。

一氧化氮(NO)是一种信号分子，在多种生物过程中起着重要作用，其调控异常参与了多种疾病的发病机制。在癌症中，NO具有广泛的作用，有时具有两面性;它参与癌症的发生和发展，但也限制癌症的增殖和侵袭，并有助于抗肿瘤免疫反应。NO在一系列细胞过程中的重要性体现在其在多个水平上严格的空间和剂量控制，包括通过其转录，翻译后和代谢调节。在这篇综述中，我们重点讨论了NO前体精氨酸的合成和可用性对NO的调控，并讨论了这种代谢调控对癌症生物学和治疗的意义。尽管NO在癌症发病机制中有既定的贡献，但与NO相关的癌症治疗的实施仍然有限，这可能是由于以细胞和剂量特异性的方式靶向和诱导其保护功能的挑战。因此，更好地理解精氨酸如何调节癌症中NO的产生，可能有助于开发靶向这一关键代谢途径的抗癌药物，以及参与NO产生的其他代谢途径。

自然界中的细菌通常存在于被称为生物膜的分化群落中，生物膜是细菌单细胞和多细胞生命状态之间的活跃间期。在这里，我们证明了枯草芽孢杆菌生物膜的发展依赖于谷氨酰胺或谷氨酸盐作为氮源的使用。我们展示了生物膜内的不同代谢需求;谷氨酰胺是边缘细胞分裂所必需的，而内部细胞团利用乳酸。我们的结果表明，生物膜细胞保存谷氨酸代谢的短期记忆。最后，我们建立了靶向谷氨酰胺和谷氨酸盐利用的药物限制生物膜的发展。总的来说，我们的工作揭示了生物膜内氮和碳代谢的空间调节，这有助于细菌复合群落的适应性。生物膜内的这种获得性代谢分工可以作为新型抗生物膜化疗的靶点

自然界中的细菌存在于有组织的群落中，称为生物膜，由多个单独的细胞相互粘附组成。同样，肿瘤是具有不同细胞表型的多细胞团块。肿瘤和生物膜都被认为是单细胞和多细胞生命状态之间的活跃间期。因为这两个单位都依赖于谷氨酰胺的生长和生存，我们在这里回顾谷氨酰胺通量在他们作为一个读数的共生内和共生间代谢。我们认为，这些细胞群落中谷氨酰胺通量的差异主要在于它们的全球多细胞代谢组织。在考虑谷氨酰胺靶向治疗方法时，应考虑到这里描述的差异和相似之处。

神经纤维瘤病包括至少三种常染色体显性遗传疾病:神经纤维瘤病1型(NF1)，神经纤维瘤病2型(NF2)和神经鞘瘤病。80多年来，这些情况都不可分割地联系在一起的广泛性神经纤维瘤病。1987年，NF1定位于17q染色体，NF2(双侧前庭神经鞘瘤)定位于22q染色体，在马里兰州贝塞斯达召开了共识会议。两种主要的神经纤维瘤，NF1和NF2被正式分离。最近，22q上的SMARCB1和LZTR1基因已被证实可引起神经鞘瘤病的一个子集。在过去的26年里，我们看到了对这些疾病的临床和分子特征的理解以及对管理的见解的巨大改进。儿童时期出现NF2(通常伴有脑膜瘤)尤其预示着严重的多肿瘤疾病病程。恶性肿瘤在NF2中是罕见的，特别是在儿童;然而，良性和低级别中枢神经系统(CNS)肿瘤存在很大的风险，需要MRI监测以优化管理。从诊断开始至少每年进行一次脑MRI检查，包括通过耳道的高分辨率图像，以及临床检查和听力评估，如果无症状则从10 - 12岁左右开始。 Spinal imaging at baseline and every 2 to 3 years is advised with more frequent imaging if warranted on the basis of sites of tumor involvement. The malignancy risk in schwannomatosis is not well defined but may include an increased risk of malignant peripheral nerve sheath tumor in SMARCB1. Imaging protocols are also proposed for SMARCB1 and LZTR1 schwannomatosis and SMARCE1-related meningioma predisposition. (C) 2017 AACR. See all articles in the online-only CCR Pediatric Oncology Series.

尽管神经纤维瘤病包括至少三种常染色体显性遗传疾病，神经纤维瘤病1 (NF1)，神经纤维瘤病2 (NF2)和神经鞘瘤病，NF1代表了一种多系统多性疾病，与其他两种非常不同。NF1是一种遗传综合征，首次出现在儿童时期;影响多个器官、儿童发育和神经认知状态;并向临床医生提供通常需要多学科方法的复杂管理决策。分子基因检测(详见文章)被推荐用于确诊NF1，特别是在仅满足诊断标准的色素特征的儿童中。虽然癌症风险不是儿童时期NF1患者面临的主要问题，但与一般人群相比，这种情况会导致恶性肿瘤风险显著增加。具体而言，NF1与青少年髓系单核细胞白血病、横纹肌肉瘤和恶性周围神经鞘瘤的风险高度升高有关，也与非侵入性毛细胞星形细胞瘤的风险显著相关，尤其是视神经胶质瘤(OPG)，这是一个主要的管理问题。在8岁之前，建议每6 - 12个月对OPG进行一次临床评估，但目前不建议对无症状的NF1患者和无临床视觉通路障碍迹象的患者进行常规MRI评估。不建议对其他恶性肿瘤进行常规监测，但临床医生和家长应注意这些小风险(

在骨髓中保留长期再生的造血干细胞(lt - hsc)对于造血和防止骨髓毒性损伤至关重要。我们报道，传统上被认为与凝血相关的信号级联也控制内皮蛋白C受体阳性(EPCR(+)) lt -造血干细胞在骨髓中的保留，以及它们通过蛋白酶激活受体1 (PAR1)介导的两种途径募集到血液中。凝血酶- par1信号通路诱导一氧化氮(NO)的产生，导致肿瘤坏死因子- α -转化酶(TACE)介导的EPCR脱落，增强cxcl12 - cxcr4诱导的动力和快速的干细胞和祖细胞动员。相反，骨髓血管提供了一个富含活化蛋白C (aPC)的微环境，通过限制NO的生成、降低Cdc42活性和增强整合素VLA4的亲和力和粘附性来保留EPCR(+) LT-HSCs。通过aPC-EPCR-PAR1信号抑制NO的产生，减少了骨髓祖细胞的排出，增加了骨髓NO(低)EPCR(+) LT-HSCs的保留，并保护小鼠免受化疗诱导的血液病衰竭和死亡。我们的研究揭示了PAR1和EPCR在控制NO生成以平衡骨髓EPCR(+) lt - hsc的维持和招募方面的新作用，这与干细胞移植具有潜在的临床意义。

已知Alu重复元件通过产生Alu介导的拷贝数变异(CNVs)是基因组不稳定性的主要贡献者。大多数报道的alu介导的CNVs是简单的缺失和重复，而alu - alu介导的重排机制被归因于非等位基因同源重组(NAHR)。p13.3基因组区域的17号染色体缺乏广泛的低拷贝重复结构;然而，它高度富集Alu重复元件，在人类参考基因组中注释了总序列的30%，而在全基因组中注释了10%，在17号染色体上注释了18%。我们通过高密度寡核苷酸阵列比较基因组杂交技术对17p13.3 CNVs进行了机制研究，特别是在17p13.3区域，每个探针密度接近150 bp;通过聚合酶链式反应和Sanger测序将CNV断点连接映射到核苷酸分辨率。研究的重排包括5个间质缺失，14个串联重复，7个末端缺失和13个复杂基因组重排(CGRs)。在17p13.3区域，80%的间质缺失、46%的串联重复和50%的CGRs中发现了alu - alu介导的重排，这表明这种机制是断点连接形成的主要因素。我们的研究表明，Alu重复元件促进了17号染色体p13.3位点非复发性CNVs、CGRs和其他结构畸变的形成。在CGRs中常见的alu介导的重排列和断点结序列分析进一步表明，这种机制不太可能归因于NAHR，而可能是由于重组耦合的DNA复制修复过程。