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预印本

2022

刘建军，刘建军，刘建军，等。et al。 (2022) 细胞。 185年, 18日, 3290 - 3306. - e25 p。摘要

体外培养的具有不同发育能力的干细胞在植入前哺乳动物胚胎中进行显微注射后，可以促进胚胎或胚胎外组织的形成。然而，培养的干细胞是否能够独立产生具有胚胎室和胚胎外室的完整原肠胚样结构仍然未知。在这里，我们采用了最近建立的自然胚胎长时间体外生长的平台，以产生小鼠原肠胚形成后的合成全胚胎模型(sEmbryos)，具有胚胎和胚胎外室，仅从原始的ESCs开始。这是通过非转导的ESCs共聚集来实现的，na -¯ve ESCs分别瞬时表达Cdx2-和Gata4-，以促进它们向滋养外胚层和原始内胚层谱系的启动。胚胎充分完成原肠胚形成，通过关键的发育里程碑，并在复杂的胚胎外室中发育器官祖细胞，类似于E8.5期小鼠胚胎。我们的研究结果强调了原生多能细胞的可塑性潜力，可以自我组织和功能重建，并模拟整个哺乳动物胚胎的原肠胚。

(所有作者)

细菌感染通过单核细胞募集和代谢适应受损破坏了已建立的生发中心反应

刘军，刘军。et al。 (2022) 免疫力。 55岁, - 17页摘要

连续暴露于不同的病原体是非常普遍的，往往会改变宿主的免疫反应。然而，目前尚不清楚继发性细菌感染如何影响对原发性入侵病原体引起的持续适应性免疫反应。我们证明，在鼠伤寒沙门菌(STm)感染期间，Sca-1+单核细胞募集到淋巴器官，破坏了先前存在的生发中心(GC)反应。由流感、疟原虫或共生菌引起的GC反应在STm感染后恶化。GC破坏不依赖于细菌与B细胞的直接相互作用，而是通过将依赖ccr2的Sca-1+单核细胞募集到淋巴器官而诱导的。GC塌陷与细胞呼吸受损有关，并依赖于TNF -±和IFN -³，后者是Sca-1+单核细胞分化所必需的。单核细胞募集和GC破坏也发生在lps补充疫苗接种和单核增生李斯特菌感染期间。因此，在严重细菌感染时，以抗体介导的免疫为代价诱导先天免疫反应的系统性激活。

(所有作者)

2021

凝血酶/PAR1活性增强可通过NO上调促进G-CSF-和amd3100诱导的造血干细胞和祖细胞的动员

Nevo N.， Ordonez-Moreno L.， guri - cohen S.。et al。 (2021) 白血病。摘要 (所有作者)

医生给干细胞动员开了无脂肪饮食

Kollet O.， Khatib-Massalha E.和Lapidot T.。 (2021) Haematologica(罗马)。 106年, 6， p . 1512 - 1513 摘要

2020

骨髓再生需要线粒体从供体表达cx43的造血祖细胞转移到基质

高兰K，辛格a K，柯利特O。et al。（2020）血。 136年, 23日, p . 2607 - 2619 摘要

造血干细胞和祖细胞(HSPC)的命运受到其骨髓(BM)微环境(ME)的严格调控。骨髓移植(BMT)经常需要辐照预处理来消融内源性造血细胞。基质ME是否受损以及辐照后如何恢复尚不清楚。我们报道骨髓间充质间质细胞(MSC)在辐照后线粒体功能受到大量损伤。供体健康的HSPC将功能线粒体转移到基质ME中，从而提高受体MSC中的线粒体活性。线粒体向间充质干细胞的转移依赖于细胞接触，并由HSPC连接蛋白-43 (Cx43)介导。造血Cx43缺陷嵌合小鼠表现出线粒体转移减少，这可以通过在HSPC中重新表达Cx43或用Cx43缺陷HSPC分离的线粒体培养来恢复。细胞内三磷酸腺苷水平升高激活嘌呤能受体P2RX7，导致HSPC中腺苷5′-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性降低，显著增加线粒体向骨髓间充质干细胞的转移。线粒体转移后，宿主间质ME恢复和供体HSPC植入增强。缺乏Cx43会延迟间充质细胞和成骨细胞的再生，而体内抑制AMPK则会增加基质的恢复。 As a consequence, the hematopoietic compartment reconstitution was improved because of the recovery of the supportive stromal ME. Our findings demonstrate that healthy donor HSPC not only reconstitute the hematopoietic system after transplantation, but also support and induce the metabolic recovery of their irradiated, damaged ME via mitochondria transfer. Understanding the mechanisms regulating stromal recovery after myeloablative stress are of high clinical interest to optimize BMT procedures and underscore the importance of accessory, non-HSC to accelerate hematopoietic engraftment.

(所有作者)

炎症性骨髓中性粒细胞释放的乳酸通过内皮细胞GPR81信号诱导其动员

Khatib-Massalha E, Bhattacharya S, Massalha H。et al。（2020）自然通讯。 11日, 1， 3547. 摘要

中性粒细胞利用糖酵解的效应功能为宿主提供抵抗细菌感染的第一道防线。骨髓中性粒细胞如何触发糖酵解及其主要副产物乳酸，以及它们在急性炎症中对中性粒细胞动员的贡献尚不清楚。在这里，我们报道细菌脂多糖(LPS)或鼠伤寒沙门氏菌通过增加BM中性粒细胞中糖酵解、nadph氧化酶介导的活性氧和HIF-1±水平来触发乳酸释放。乳酸BM释放增加，通过内皮乳酸受体GPR81信号传导，降低内皮VE-Cadherin表达，增加BM血管通透性，从而优先促进中性粒细胞动员。GPR81-/-小鼠在LPS作用下调动的中性粒细胞水平降低，除非被VE-Cadherin干扰抗体拯救。乳酸也诱导BM中性粒细胞动员剂G-CSF、CXCL1和CXCL2的释放，表明这种代谢物通过多种途径驱动中性粒细胞动员。我们的研究揭示了产生乳酸的中性粒细胞和骨髓内皮之间的代谢串扰，这控制了细菌感染下中性粒细胞的动员。

(所有作者)

一氧化氮信号对造血干细胞功能的调控

Lapidot T. & Kollet O. （2020）血液科学。 2， 2， p . 66 - 67 摘要

2019

骨髓去甲肾上腺素、肿瘤坏死因子和褪黑素周期的作用:每日光照和黑暗的开始和昼夜节律代谢同步造血干细胞分化和维持

Golan K, Kollet O, Markus R. P.和Lapidot T.。 (2019) 实验血液学。 78年, 1 - 10页。摘要

造血干细胞和祖细胞(HSPCs)对于日常成熟血细胞的产生、宿主免疫和破骨细胞介导的骨转换至关重要。干细胞何时产生成熟的血液和免疫细胞，同时维持未分化的HSPCs的骨髓(BM)库，以及这些相反的任务如何同步，目前尚不清楚。先前的研究表明，每日光照激活去甲肾上腺素(NE)诱导的BM CXCL12下调，随后CXCR4+ HSPC释放到循环中。最近，我们报道了每日光照诱导BM NE和肿瘤坏死因子(TNF)的短暂升高，这两种因子通过代谢程序化BM HSPC的分化和募集来补充血液。相反，黑暗的开始会导致BM NE和TNF的降低，激活褪黑激素的产生，从而对HSPCs进行代谢重编程，增加其短期和长期的繁殖潜力，并维持BM。我们进一步讨论了脑内保留的HSPCs的功能如何受到日常光照和黑暗周期的影响，以及它们的临床潜力。

PAR1表达预测移植患者临床G-CSF CD34+ HSPC动员和再群体潜力

Nevo N.， Zuckerman T.， gurr - cohen S.。et al。 (2019) HemaSphere。 3. 5， p . 288 - 291 摘要

造血干细胞移植已被确立为治疗恶性血液病的有效方法。了解造血干细胞和祖细胞(HSPC)的调控对改善移植结果至关重要。其他人和我们之前已经证明了凝血相关途径在调节小鼠HSPC的分泌和保留中的作用。特别是凝血酶的主要受体，蛋白酶激活受体1 (PAR1)，直接小鼠HSPC动员与骨髓(BM)保留的不同活性，分别由凝血酶或aPC/EPCR切割驱动。急性应激和临床动员可上调凝血酶的产生，从而使PAR1裂解激活促炎信号，诱导HSPC向血液募集。PAR1可以选择性地与内皮蛋白受体C (EPCR)相互作用，激活抗炎信号，通过限制一氧化氮(NO)的产生，在BM中长期重新填充HSPC。1,2这些研究仅在实验小鼠模型中研究了凝血相关途径的作用，其与临床方案的相关性目前尚不清楚。

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每日明暗交替调节小鼠造血干细胞

戈兰K. &拉皮多T.。 (2019) 血液的进步。 3. 4， 704页。摘要

2018

夜间褪黑素通过代谢重编程更新骨和造血干细胞库

高兰K, Bertagna M, Bhattacharya S。et al。 (2018) 血。 132年, 增刊1, 3326. 摘要 (所有作者)

Connexin-43通过Drp1-Pink1轴调控造血干细胞分裂过程中的线粒体分裂、线粒体自噬和凋亡

刘国强，刘国强。et al。 (2018) 血。 132年, 增刊1, 639. 摘要 (所有作者)

骨髓造血连接蛋白43是照射后有丝分裂转移和依赖AMPK的间质微环境再生所必需的

刘国强，刘国强。et al。 (2018) 血。 132年, 增刊1, 872. 摘要 (所有作者)

每日光照和夜间光照差异控制着造血干细胞的分化和维持

刘建军，刘建军，刘建军。et al。 (2018) 干细胞。 23日, 4， p . 572 - 585 摘要

造血干细胞和祖细胞(HSPCs)紧密结合，维持骨髓(BM)库，包括未分化的长期再生造血干细胞(lt - hsc)，每天大量生产成熟白细胞和血液补充。我们发现BM HSPC活性的两个每日峰值是由光和暗的开始引起的，提供了这种耦合。这两个峰都是在BM去甲肾上腺素和TNF分泌短暂升高后出现的，这暂时增加了HSPC活性氧(ROS)水平。光诱导的去甲肾上腺素和TNF分泌增强HSPC分化，增加血管通透性以补充血液。相反，黑暗诱导的TNF增加褪黑素分泌，通过调节表面CD150和c-Kit表达，增加COX-2/±SMA，从而驱动HSPCs和LT-HSC电位的更新
+巨噬细胞，降低血管通透性，降低HSPC ROS水平。这些发现表明，光照和黑暗诱导的BM内每日去甲肾上腺素、TNF和褪黑素的爆发对于同步成熟血细胞的产生和HSPC池的再生是必不可少的。Golan等人报道，每天的光照和黑暗会诱发NE和TNF爆发，从而诱发BM HSPC活性的两个不同峰。光诱导的NE促进HSPC分化和输出，补充成熟血细胞。黑暗诱导的TNF促进褪黑素依赖性CD150的更新
+造血干细胞及其长期再生潜力。

(所有作者)

造血干细胞和祖细胞调控中的血管外凝血

阮廷生，拉皮多特。 (2018) 血。 132年, 2， p . 123 - 131 摘要

止血系统在损伤修复、先天免疫和适应炎症挑战中起着关键作用。我们回顾了这些血管保护机制在造血干细胞(HSC)在稳态和应激下的生理骨髓(BM)生态位维持中具有非传统作用的证据。成骨细胞、组织内巨噬细胞和巨核细胞表达凝血因子和外源性凝血启动组织因子表明内皮和血管内HSC壁龛受到血管外凝血的功能调节。抗凝内皮蛋白C受体(EPCR);Procr)在原始骨髓造血干细胞和内皮细胞中高度表达。EPCR与其主要配体活化蛋白C (aPC)在血栓调节素阳性血管附近相关，在CXCL12-CXCR4生态位保留信号的背景下，加强HSC整合素α 4粘附和化疗耐药性。蛋白酶激活的受体1偏导信号通过EPCR-aPC也维持了HSC的保留，而凝血酶信号激活了HSC的运动和BM的输出。此外，应激下的HSC动员通过针对HSC及其脑基的纤溶和补体级联反应增强。此外，凝血、纤溶和HSC衍生的后代，包括巨核细胞，在BM应激下协同重建功能性血管周围HSC生态位。抗凝途径的治疗性恢复在逆转放射损伤后的骨髓衰竭方面具有临床前疗效，但关于抗血栓治疗如何影响HSC维持和造血中的血管外凝的问题仍然存在。

炎症期间中性粒细胞的代谢调节

Lapidot T。 (2018) 欧洲临床研究杂志。 48岁的 p。18日至19日 W1ג\ u20ac�。摘要

造血干细胞和祖细胞与骨髓之间的相互作用:干细胞归巢和动员的最新生物学研究

Khatib-Massalha E.， Lapid K.， Golan K.， Kollet O.， guri - cohen S.， Bitan M.， Kumari A.和Lapidot T.。 (2018) 血液学．本茨E. J.和霍夫曼R.(编)。七。 p . 145 - 151 摘要

2017

骨髓中性粒细胞释放乳酸通过内皮细胞GPR81信号促进炎症动员

哈提卜-马萨哈E，库玛利A，戈兰K。et al。 (2017) 血。 130年, 摘要 (所有作者)

MicroRNA-155通过CXCL12信号的传播促进g - csf诱导的小鼠造血干细胞和祖细胞的动员

李建军，李建军，李建军。et al。 (2017) 白血病。 31日, 5， p . 1247 - 1250 摘要

手册内容:

(所有作者)

2016

EPCR引导造血干细胞归巢到骨髓独立于生态位清除

刘建军，刘建军，刘建军。et al。（2016）血。 128年, 22日, 4538. 摘要

在胚胎发育和临床干细胞移植过程中，长期再生的造血干细胞(lt - hsc)的骨髓(BM)归巢和寄存是活跃和必要的第一步。罕见的BM lt - hsc具有最高的自我更新和持久的再生潜力，功能表达抗凝内皮蛋白C受体(EPCR)和PAR1。除了凝血和炎症外，EPCR-PAR1信号还通过调节LT-HSC内一氧化氮(NO)的产生来独立控制BM LT-HSC的保留-释放开关。EPCR+ lt - hsc在血栓调节素+ (TM)动脉周围BM微环境中通过产生活化蛋白C (aPC)维持，aPC是EPCR的主要配体。aPC-EPCR-PAR1信号限制NO的产生，激活vla4介导的粘附，将EPCR+ lt - hsc锚定在骨髓上，保护它们免受化疗损伤，避免血液学衰竭和过早死亡(gurr - cohen S. et al, Nat Med 2015)。

(所有作者)

血管源性信号对造血和成骨的调控

Ramasamy S.， Kusumbe A.， Itkin T.， gurr - cohen S.， Lapidot T. & Adams R.。（2016）细胞与发育生物学年度综述。 32岁的 p . 649 - 675 摘要

除了作为多功能运输系统的传统作用外，血管还提供控制器官发育、再生和干细胞行为的信号。在骨骼系统中，某些毛细血管支持血管周围的骨祖细胞，从而控制骨的形成。血管也是造血干细胞生态位微环境的重要组成部分。在这里，我们讨论了控制骨内皮细胞行为的关键途径和因素，血管在成骨中的作用，以及骨髓中血管干细胞壁龛的性质。

血管Procr(+)干细胞:在寻找根的同时寻找新的分支

guro - cohen S. & Lapidot T.。（2016）细胞的研究。 26日, 10日, p . 1071 - 1072 摘要

血管网络的生成和生长是一个高度同步的过程，需要内皮细胞和周细胞的协调努力来维持血管的完整性和再生。在Cell Research最近发表的一篇论文中，Yu等人鉴定并表征了双能表达procr的血管内皮干细胞，这种干细胞可以产生内皮细胞和周细胞。

手册内容:

造血干细胞血管壁龛的年龄依赖性调节

库苏贝A. P, Ramasamy S. K, Itkin T.， M \U20aae M. A, Langen U. H, Betsholtz C.， Lapidot T.， Adams R. H。（2016）大自然。 532年, 7599年, p . 380 - 384 摘要

血管定义了骨骼系统的局部微环境，在成骨过程中起着至关重要的作用，并为造血干细胞提供了生态位。生态位形成血管的性质及其在衰老生物体中的变化仍未完全了解。在这里，我们发现内皮细胞中的Notch信号导致骨中造血干细胞龛的扩张，这涉及到cd31阳性毛细血管和血小板衍生生长因子受体- (PDGFR -²)阳性血管周围细胞、小动脉形成和细胞干细胞因子水平的升高。虽然内皮缺氧诱导因子信号传导促进了这些变化，但由于缺乏动脉化和PDGFR + 2阳性细胞的扩张，它不能增强血管生态位功能。在衰老小鼠中，骨骼系统中形成壁龛的血管明显减少，但可以通过激活内皮Notch信号来恢复。这些发现表明，造血干细胞的血管壁龛是复杂的、年龄依赖的微环境的一部分，涉及多种细胞群和血管亚型。

接受的版本

EPCR/PAR1信号对长期再生造血干细胞的调控

郭志强，郭志强，郭志强，郭志强。（2016）纽约科学院年鉴。 1370年, 1， p . 65 - 81 摘要

内皮细胞和造血细胞的共同发育起源表现为几种细胞表面受体的共表达。成年鼠骨髓(BM)长期再生造血干细胞(lt - hsc)具有最高的再生和自我更新潜力，表达内皮蛋白C受体(EPCR)，作为分离它们的标志物。内皮细胞中的EPCR/蛋白酶激活受体-1 (PAR1)信号具有抗凝和抗炎作用，而凝血酶/PAR1信号则具有诱导凝血和炎症的作用。最近的研究定义了两个新的par1介导的信号级联，它们调节EPCR+ LT-HSC BM的保留和输出。EPCR/PAR1信号通过限制一氧化氮(NO)的产生，维持NOlow LT-HSC BM的保留，增加VLA4的表达、亲和力和粘附性，促进LT-HSC BM的再生、保留、生存和化疗耐药。相反，急性应激和临床动员上调凝血酶的产生，激活不同的PAR1信号，克服BM EPCR+ LT-HSC的保留，诱导它们向血液募集。凝血酶/PAR1信号通路诱导NO生成、tace介导的EPCR脱落以及CXCR4和PAR1的上调，导致cxcl12介导的干细胞和祖细胞动员。这篇综述讨论了传统上被认为与凝血相关的因子的新作用，这些因子在骨髓中独立作用，调节骨和造血祖细胞中的PAR1信号，通过控制NO的产生来引导它们的命运。

接受的版本

不同的骨髓血管以不同的方式调节造血

李建军，李建军，李建军。et al。（2016）大自然。 532年, 7599年, p . 323 - 328 摘要

骨髓内皮细胞(BMECs)形成一个血管网络，调节白细胞运输和造血干细胞和祖细胞(HSPC)的维持。然而，目前尚不清楚bmec如何平衡这双重作用，以及这些事件是否发生在同一血管部位。我们发现哺乳动物骨髓干细胞维持和白细胞运输受具有不同通透性的不同血管类型的调节。通透性较低的动脉血管维持造血干细胞处于低活性氧(ROS)状态，而通透性较高的窦状血管促进HSPC激活，是未成熟和成熟白细胞进出骨髓运输的唯一场所。血管高通透性的一个功能后果是暴露于血浆会增加骨髓HSPC ROS水平，增加它们的迁移和分化，同时损害它们的长期再生和生存。这些发现可能与临床造血干细胞移植和动员方案相关。

(所有作者)

2015

PAR1信号调节表达epcr的骨髓造血干细胞的保留和募集。

孔绍光，李金涛，李国强。et al。 (2015) 自然医学。 21日, 11日, p . 1307 - 1317 摘要

在骨髓中长期保留再生的造血干细胞(lt - hsc)对于造血和保护免受髓毒性损伤至关重要。我们报道，传统上被认为与凝血有关的信号级联也控制内皮蛋白C受体阳性(EPCR(+)) lt - hsc在骨髓中的保留，并通过蛋白酶激活受体1 (PAR1)介导的两条途径向血液募集。凝血酶- par1信号通路诱导一氧化氮(NO)产生，导致肿瘤坏死因子- α转换酶(TACE)介导的EPCR脱落，增强cxcl12 - cxcr4诱导的运动性和干细胞和祖细胞的快速动员。相反，骨髓血管提供了一个富含活化蛋白C (aPC)的微环境，通过限制NO的产生、降低Cdc42活性和增强整合素VLA4的亲和力和粘附性来保留EPCR(+) lt - hsc。aPC-EPCR-PAR1信号抑制NO的产生可减少骨髓祖细胞的输出，增加骨髓NO(低)EPCR(+) lt - hsc的保留，并保护小鼠免受化疗诱导的血液学衰竭和死亡。我们的研究揭示了PAR1和EPCR在控制NO生成以平衡骨髓EPCR(+) lt - hsc的维持和募集中的新作用，具有潜在的干细胞移植临床意义。

(所有作者)

骨髓微环境对造血干细胞代谢的调节

Lapidot T。 (2015) 实验血液学。 43岁的 9， p。S31-S31 摘要

Synaptojanin 2是一种可药物的转移介质，该基因在乳腺癌中过度表达和扩增

本·切特里特c.n.，切特里特博士，拉塞尔·R。et al。 (2015) 科学的信号。 8， 360年, ra7。摘要

扩增的HER2编码表皮生长因子受体(EGFR)家族成员，是有效治疗乳腺癌的靶点。为了寻找类似的可靶向基因组畸变，我们发现了编码5'-肌醇脂质磷酸酶synaptojanin2的SYNJ2的拷贝数增加，以及在一小部分人类乳腺肿瘤中的过表达。拷贝获得和过表达与较短的患者生存期和低丰度的肿瘤抑制microRNA miR-31相关。SYNJ2促进小鼠乳腺肿瘤异种移植物的细胞迁移、侵袭和肺转移。敲除SYNJ2会损害EGFR的内吞循环和细胞板足和内殖足的形成。通过筛选化合物文库，发现了阻止细胞迁移但不影响相关神经蛋白SYNJ1的SYNJ2特异性抑制剂，这表明SYNJ2是一个潜在的可药物靶点，可以阻止癌细胞迁移。

(所有作者)

2014

巨噬细胞和骨髓干细胞龛:PGE2和凝血的作用

Lapidot T。（2014）血。 124年, 21日, 摘要

2013

正常和白血病人干细胞的调控:动态干细胞与骨髓微环境的相互作用

Lapidot T。 (2013) 人类基因治疗。 24日, 12， p。A12-A12 摘要

生理性皮质酮振荡调节小鼠造血干细胞/祖细胞增殖和骨髓基质祖细胞CXCL12的表达

柯利特O.，瓦吉玛Y.， D'Uva G. M.。et al。 (2013) 白血病。 27日, 10日, p . 2006 - 2015 摘要

皮质酮(Cort)是免疫系统的主要应激激素，在造血干细胞和祖细胞(HSPCs)及其动态骨髓(BM)微环境的调节中所起的作用目前尚不清楚。我们报道，长期低水平的促肾上腺皮质激素释放因子受体1 (CRFR1)突变小鼠表现出异常的HSPC调节，具有更高的HSPC数量和趋化因子CXCL12的上调，通过补充Cort恢复表型。在这些低含皮质激素的小鼠中也观察到支持HSPCs的扩展基质祖细胞。用Cort合成抑制剂Metyrapone在野生型(WT)小鼠中诱导了类似的表型。相反，高Cort暴露诱导HSPC凋亡，减少BM的长期再生和减少基质祖细胞数量。我们记录了WT BM中Cort的昼夜节律振荡，但在CRFR1突变小鼠中没有，导致这些小鼠的BM CXCL12昼夜节律波动减弱和循环HSPCs数量增加。最后，低Cort诱导基质祖细胞的扩张、CXCL12的表达、HSPC的增殖和BM的再生能力，涉及Notch1信号。这与骨髓细胞中Notch配体Jagged1的上调有关。我们的研究结果表明，日常的生理Cort振荡对于涉及Notch1信号及其支持的BM微环境的HSPC增殖和功能的平衡至关重要。

手册内容:

(所有作者)

S1P与CXCL12的动态串扰调控造血干细胞迁移、发育和骨重塑

Lapidot T。 (2013) 制药行业。 6， 9， p . 1145 - 1169 摘要

手册内容:

成纤维细胞生长因子信号传导促进生理性骨重塑和干细胞自我更新

李建军，李建军，李建军，李建军。 (2013) 血液学的最新观点 20. 3. p . 237 - 244 摘要

成纤维细胞生长因子(FGF)信号可以激活多种骨髓细胞类型，包括各种干细胞、成骨细胞和破骨细胞。然而，FGF信号在正常和白血病干细胞调控中的作用尚不清楚。本文综述了FGF信号在调节骨髓间充质和造血干细胞和祖细胞(MSPCs和HSPCs)及其动态微环境中的生理作用。此外，本文还综述了近年来关于fgf激活机制调节干细胞维持、自我更新和运动的研究进展。目前的研究结果表明，FGF信号的部分缺失导致造血和骨重塑的轻度缺陷。然而，FGF信号被证明对干细胞自我更新和适当的造血应激后恢复至关重要。FGF信号激活对于AMD3100或5-氟尿嘧啶诱导的HSPC快速动员也很重要。在体内，FGF-2成功地扩增了MSPCs和HSPCs。fgf诱导扩增的特点是增强HSPC循环，而不会进一步耗尽干细胞池。此外，FGF信号传导扩大和重塑支持性MSPC小生境细胞。 Finally, FGF signaling is constitutively activated in many leukemias, suggesting that malignant HSPCs exploit this pathway for their constant expansion and for remodeling a malignant-supportive microenvironment. Summary The summarized studies, concerning regulation of stem cells and their microenvironment, suggest that FGF signaling manipulation can serve to improve current clinical stem cell mobilization and transplantation protocols. In addition, it may help to develop therapies specifically targeting leukemic stem cells and their supportive microenvironment.

GSK3 β通过细胞骨架重排调节干/祖细胞的生理迁移

拉皮德·K，特金·T，德乌瓦·G。et al。 (2013) 临床研究杂志。 123年, 4， p . 1705 - 1717 摘要

造血干细胞和祖细胞(HSPC)从骨髓(BM)稳态输出到循环的调控尚不清楚。虽然已知糖原合成酶激酶3 β (GSK3 β)参与HSPC增殖，但我们发现了cxcl12诱导的小鼠HSPC迁移和稳态输出的优先调控作用，包括成熟白细胞上的长期再生hsc。HSPC的表达受CXCL12和CXCR4水平的昼夜节律调节，与BM中GSK3 β的动态表达相关。然而，GSK3 β信号是独立于CXCL12/CXCR4的，这表明两个通路的同步是HSPC运动所必需的。与成熟细胞相比，表达更高水平GSK3 β的HSPCs的趋化性可以通过干细胞因子诱导的GSK3 β活化而选择性增强。此外，HSPC的运动受去甲肾上腺素和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)的调节，它们分别增加或减少GSK3 β在BM HSPC中的表达及其随后的表达。在机制上，GSK3 β信号通过调节肌动蛋白重排和微管翻转，包括cxcl12诱导的肌动蛋白极化和聚合，促进HSPC优先迁移。我们的研究确定了GSK3 β在HSPC生理运动中的一个未知的作用，决定了从BM库到血液循环的稳态输出是主动的，而不是被动的。

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(所有作者)

2012

癌症干细胞的定义和术语:细节决定成败

瓦伦特P.，博内D.，德玛丽亚M. R。et al。 (2012) 自然评论:癌症。 12， 11日, p . 767 - 775 摘要

癌症干细胞(CSC)概念具有重要的治疗意义，但由于这些细胞的术语和定义缺乏一致性，其研究一直受到阻碍。它们的异质起源、频率和基因组的证据，以及它们的表型和功能特性，增加了混乱，并引发了新的想法和争议。参加2011年度CSC工作会议的与会者讨论了这些问题，并提出了CSC术语的概念和实践框架。还建议更精确地报告用于识别csc并归因于其反应的参数，这是加速了解其生物学和开发更有效的方法在患者中根除csc的关键。

(所有作者)

表达α -平滑肌肌动蛋白的单核-巨噬细胞保存了骨髓中的原始造血细胞

卢廷A, Itkin T, guro - cohen S。et al。 (2012) 免疫学性质。 13， 11日, p . 1072 - 1082 摘要

造血干细胞和祖细胞(HSPCs)受多种骨髓基质细胞类型的调控。在这里，我们发现了罕见的活化骨髓单核细胞和巨噬细胞，它们在原始HSPCs附近高表达a-平滑肌肌动蛋白(α - sma)和环氧化酶COX-2。这些髓细胞抵抗辐射诱导的细胞死亡，并在应激条件下进一步上调COX-2的表达。cox -2衍生的前列腺素E-2 (PGE(2))通过抑制Akt激酶和提高基质细胞趋化因子CXCL12的表达来限制活性氧(ROS)的产生，从而防止HSPC衰竭，CXCL12是干细胞静止所必需的。我们的研究发现了一种以前未知的α - sma(+)激活的单核细胞和巨噬细胞亚群，它们在警报情况下维持HSPCs并保护它们免受衰竭。

(所有作者)

FGF-2通过基质细胞增殖、c-Kit激活和CXCL12下调来扩展小鼠造血干细胞和祖细胞

T.，卢丁A.，葛拉迪斯B.。et al。 (2012) 血。 120年, 9， p . 1843 - 1855 摘要

细胞因子诱导的造血干细胞和祖细胞(HSPCs)的扩增尚不完全清楚。在本研究中，我们发现，虽然碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)敲除小鼠的稳态造血功能是正常的，但甲状旁腺激素刺激和清髓治疗未能诱导正常的HSPC增殖和恢复。在体内，FGF-2处理扩大了基质细胞，包括血管周围Nestin(+)支持基质细胞，这可能通过上调mir-31增加SCF和降低CXCL12来促进HSPC的扩增。FGF-2主要扩大了未分化的HSPCs的异质群体，保持并增加了持久的短期和长期再生潜力。在机制上，这些作用是由c-Kit受体激活、STAT5磷酸化和活性氧水平降低介导的。携带缺陷c-Kit信号的小鼠在FGF-2处理下表现出HSPC扩增被抑制，并伴有活性氧水平升高。本研究的结果揭示了fgf -2介导的HSPCs及其支持基质细胞在体内扩增的新机制，这可能用于改善临床移植后的干细胞植入。(血。2012;120 (9):1843 - 1855)

(所有作者)

S1P通过S1P(1)介导的ROS信号和SDF-1释放促进小鼠祖细胞的分泌和动员

高兰凯，魏吉玛，卢丁，等。et al。 (2012) 血。 119年, 11日, p . 2478 - 2488 摘要

造血祖细胞的分泌和临床动员的机制尚不完全清楚。在这里，我们报道了FTY720对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体的体内脱敏以及S1P向血液梯度的破坏，通过抑制SDF-1的释放，减少了未成熟祖细胞和原始Sca-1(+)/c-Kit(+)/Lin(-) (SKL)细胞的稳态输出。将AMD3100或G-CSF用于缺乏S1P产生或其受体S1P(1)的小鼠，或用FTY720预处理的小鼠，也会导致干细胞和祖细胞动员减少。注射AMD3100或G-CSF的小鼠表现出通过mTOR信号介导的血液中S1P水平的短暂增加，以及骨髓中表达表面S1P(1)的未成熟c-Kit(+)/Lin(-)细胞(BM)的比例升高。重要的是，我们发现S1P通过活性氧(ROS)信号诱导包括Nestin(+)间充质干细胞在内的BM基质细胞分泌SDF-1。此外，造血祖细胞ROS生成的升高也受S1P的调控。我们的研究结果表明，S1P/S1P(1)轴通过激活造血祖细胞和骨髓基质细胞上的ROS信号和SDF-1释放来调节祖细胞的分泌和动员。S1P和SDF-1之间的动态串扰整合了骨髓基质细胞和造血祖细胞的运动。(血。2012;119 (11): 2478 - 2488)

(所有作者)

造血干细胞和祖细胞的输出和动员:一个动态的多面过程

Lapidot T。 (2012) StemBook。摘要

手册内容:

2011

骨髓基质细胞释放cxcr4依赖性SDF-1介导AMD3100和儿茶酚胺对造血祖细胞的快速动员

拉皮多特，达尔A，夏伊诺维茨A。et al。（2011）白血病。 25， 8， p . 1286 - 1296 摘要

造血祖细胞的稳态输出可以通过动员药物(如AMD3100)快速扩增，但其机制尚不清楚。我们报道，AMD3100增加了趋化因子基质细胞衍生因子-1 (SDF-1)在小鼠和非人灵长类动物循环中的稳态释放。抗CXCR4或SDF-1的中和抗体抑制稳态和amd3100诱导的SDF-1释放，并减少成熟白细胞上小鼠祖细胞的分泌。骨内注射生物素化的SDF-1也增强了这种趋化因子的释放和小鼠祖细胞的动员。AMD3100直接诱导CXCR4(+)人骨髓成骨细胞和内皮细胞释放SDF-1，并以CXCR4/ jnk依赖的方式激活uPA。此外，ROS抑制降低了amd3100诱导的SDF-1释放、循环uPA的激活和祖细胞的动员。去甲肾上腺素处理，模拟急性应激，迅速增加SDF-1释放和祖细胞动员，而β 2-肾上腺素能拮抗剂抑制稳态和amd3100诱导的小鼠SDF-1释放和祖细胞动员。总之，本研究表明，骨髓基质细胞向血液循环释放SDF-1是造血祖细胞稳态输出和快速动员的关键机制，而不是成熟白细胞。白血病(2011)25,1286-1296;doi: 10.1038 / leu.2011.62; published online 15 April 2011

(所有作者)

干细胞自我更新:从骨髓、肠道和iPS到临床应用的经验教训

李建军，李建军，李建军。et al。（2011）白血病。 25， 7， p . 1095 - 1102 摘要

造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)是器官再生干细胞(organ- regenerative stem cell, SC)的原型，也是迄今为止研究最多的器官再生干细胞类型。目前，基于造血干细胞的治疗是唯一常规使用的造血干细胞治疗;然而，胚胎干细胞和诱导多能干细胞领域的进展可能会改变这种情况。对造血干细胞体外生成的兴趣，包括造血干细胞从这些更原始的造血干细胞扩增和分化的信号，以及其他器官特异性造血干细胞(特别是肠道)的进展，为造血干细胞治疗提供了有希望的新应用。在这里，我们回顾了不同SC系统的基本原理，并根据基于hsc的SC治疗的经验，为新兴SC技术的临床应用提供建议。白血病杂志(2011)25,1095-1102;doi: 10.1038 / leu.2011.52;2011年4月29日在线发布

(所有作者)

骨髓基质细胞分泌CXCL12依赖于细胞接触，并由连接蛋白43和连接蛋白45间隙连接介导

李建军，李建军，李建军，等。et al。（2011）免疫学性质。 12， 5， p . 391ג\ u20ac \ u201c398 摘要

趋化因子CXCL12对造血干细胞和祖细胞的功能至关重要。在这里，我们报道了从人骨髓基质细胞(BMSCs)分泌功能性CXCL12是由连接蛋白-43 (Cx43)和Cx45间隙连接介导的细胞接触依赖事件。抑制连接蛋白间隙连接会损害CXCL12的分泌和白细胞向小鼠骨髓的归巢。纯化的人CD34(+)祖细胞不粘附在非接触的骨髓间充质干细胞上，这导致未成熟细胞的数量少得多。钙传导激活cAMP-protein kinase A (PKA)信号通路，诱导GTPase RalA介导的CXCL12分泌。此外，Cx43和Cx45还通过调节转录因子Sp1的核定位来控制Cxcl12的转录。我们认为骨髓间充质干细胞通过连接蛋白间隙连接形成一个动态合胞体，调节CXC12的分泌和造血干细胞的稳态。

(所有作者)

干细胞受脑骨血三合一的调节

Lapidot T。（2011）骨头。 48岁的 p。S52-S52 摘要

通过神经和免疫系统与微环境的动态相互作用调节正常和白血病人干细胞

Lapidot T。（2011）血液学年鉴。 90年, p。S55-S55 摘要

增强的c-Met活性通过ROS信号传导促进g - csf诱导的造血祖细胞动员

拉皮多T，特西奥M，戈兰K。et al。（2011）血。 117年, 2， p . 419 - 428 摘要

控制应激诱导的造血祖细胞动员的机制尚未完全破译。我们报道，在粒细胞集落刺激因子诱导的动员过程中，未成熟骨髓祖细胞的c-Met表达和信号传导上调。有趣的是，基质细胞衍生因子1/CXC趋化因子受体-4信号传导诱导肝细胞生长因子产生和c-Met激活。我们发现c-Met抑制降低了未成熟祖细胞和更原始的Sca-1(+)/c-Kit(+)/Lin(-)细胞的动员，并干扰了它们向基质细胞源性因子1的趋化迁移。c-Met激活通过雷帕霉素抑制叉头箱亚类O3a的哺乳动物靶标导致活性氧的细胞积累。阻断哺乳动物雷帕霉素抑制靶点或活性氧信号会损害c- met介导的动员。我们的数据显示了c-Met在骨髓中的动态表达和功能，并表明增强的c-Met信号对于促进应激诱导的祖细胞动员作为宿主防御和修复机制的一部分至关重要。(血。2011;117 (2): 419 - 428)

(所有作者)

SDF-1使HSC在家中处于静止状态

它是T和Lapidot T。（2011）血。 117年, 2， p . 373 - 374 摘要

建议的SDF-1调节造血的模型。(A) SDF-1调节造血和BM地形的建议模型。(左)在WT小鼠中，造血主要定位于靠近内皮和血管区域，在那里ltr - hsc自我更新并产生更多的祖细胞。这些祖细胞增殖和分化产生各种成熟的白细胞。(右)在sdf -1缺失的小鼠中，造血功能被限制在血管区域，可能是由于内皮生态位功能障碍和/或磷酸化eNOS水平升高。SCF水平下调，LTR-HSC池减少，有利于扩大祖细胞池。微环境(ME)本身如何受到缺乏SDF-1的影响尚不清楚。(B)稳态和5-FU骨髓消融后SDF-1调节造血功能的建议模型。(左)在稳态状态下，sdf -1缺失小鼠的ltr - hsc水平下降，可能是由于自我更新减少。此外，这些小鼠具有扩增的HSPCs增殖池，而白细胞计数没有变化。 (Right) After 5-FU myeloablation, SDF-1-depleted mice exhibit enhanced recovery of both progenitors and mature WBCs, probably also at the expense of LTR-HSCs. This enhanced hematopoietic recovery provides these mice with a clear survival advantage compared with WT mice. (Professional illustration by Paulette Dennis.)

2010

脑-骨-血三位一体:干细胞定位和动员的红绿灯

Lapidot T. & Kollet O. (2010) 血液学-美国学会血液学教育计划。 2010年, 1， 1 - 6页。摘要

移植的干细胞导航到目标器官是临床骨髓重建的必要条件。最近的研究表明，造血干细胞(hsc)动态地改变其特征和位置，从锚定在骨髓中的静止和静止细胞转变为进入循环的循环和运动细胞。这些变化是由压力信号驱动的。骨髓双向迁移是形成造血干细胞移植方案基础的活跃过程。然而，造血干细胞作为宿主防御和修复的一部分如何以及为何进入和退出骨髓尚不完全清楚。功能性、临床前、免疫缺陷NOD/SCID(非肥胖糖尿病-严重联合免疫缺陷)小鼠移植模型的发展，使正常和白血病人造血干细胞的表征和生物学研究成为可能。深入的研究揭示了趋化因子SDF-1(基质细胞衍生因子-1，也称为CXCL12)在HSC与微环境的相互作用中的多重任务，以及控制应激诱导的动员和增强HSC归巢的重叠机制的存在，以及主要生理相关的序列事件。这些过程需要动态地相互作用，将骨髓血管和基质细胞与神经和免疫系统联系起来的多系统方面。神经信号作为一个外部起搏器，同步HSC的迁移和发育，通过昼夜节律平衡骨重塑，以解决血液和免疫细胞的生产，满足身体的生理需求。应激情况和临床HSC动员加速白细胞增殖和骨转换。 This review presents the concept that HSC regulation by the brain-bone-blood triad via stress signals controls the bone marrow reservoir of immature and maturing leukocytes.

手册内容:

神经和免疫系统与微环境之间的动态相互作用调节正常和白血病人干细胞

Lapidot T。 (2010) 人类基因治疗。 21日, 5， p . 643 - 643 摘要

2009

造血干细胞是神经细胞:神经系统直接和间接调节未成熟的人CD34(+)细胞

Kalinkovich A, Spiegel A, Shivtiel S, Kollet O, Jordaney N, Piacibello W.和Lapidot T.。 (2009) 大脑行为和免疫。 23日, 8， p . 1059 - 1065 摘要

作为宿主防御和修复机制的一部分，神经系统通过激素和神经元途径调节免疫。在这里，我们回顾了神经系统直接或间接通过骨髓(BM)支持小生境的基质细胞调节人类造血干细胞和祖细胞(HSPC)的新证据。几种神经递质受体的功能表达在HSPC上被证实，主要是在更原始的CD34(+)/CD38(-/低)部分。髓细胞因子G-CSF和GM-CSF可动态上调人HSPC神经元受体的表达。随后，对神经递质的反应增加，导致人类CD34(+)祖细胞的增殖和运动性增强，小鼠BM的重新繁殖及其进入循环。重要的是，最近的观察显示，人类HSPC在中风个体高SDF-1表达的缺血组织中快速动员，随后发生新血管生成。神经和功能恢复。随着在早期阿尔茨海默病患者中发现循环未成熟CD34(+)细胞和SDF-1血液水平的降低，这些发现表明人类HSPC可能参与大脑稳态，因此它们在神经病理学中的潜在临床应用。(C) 2009爱思唯尔公司版权所有。

免疫缺陷小鼠正常和白血病人干细胞的调控

Lapidot T。 (2009) 2月期刊上。 276年, p . 82 - 82 摘要

MT1-MMP和RECK参与人CD34(+)祖细胞的保留、输出和动员

Vagima Y, Avigdor A, Goichberg P。et al。 (2009) 临床研究杂志。 119年, 3. p . 492 - 503 摘要

控制造血祖细胞动员的机制尚不完全清楚。我们报道，与未成熟的BM细胞相比，在分离的循环人CD34(+)祖细胞中，膜型1-MMP (MT1-MMP)较高，MT1-MMP抑制剂(带有Kazal基序的诱导逆转的富含半胱氨酸的蛋白(RECK))的表达较低。在健康供者和淋巴系统恶性肿瘤患者中，MT1-MMP的表达与CD34+细胞的临床动员相关。G-CSF进一步以P13K/ akt依赖的方式增加人和小鼠造血细胞中MT1-MMP的表达，降低RECK的表达，导致MT1-MMP活性升高。通过抗体或sirna阻断MT1-MMP功能会损害g - csf动员的人CD34+祖细胞的趋化性和归巢性。抗mt1 - mmp处理可抑制G-CSF对NOD/SCID嵌合小鼠未成熟和成熟人祖细胞的动员，而RECK中和可促进BM CD34(+)细胞的运动和分泌。来自mt1 - mmp缺陷小鼠的BM c-kit(+)细胞在小鼠嵌合体中也表现出较差的趋化性，归巢和植入能力降低，g - csf诱导的动员受损。G-CSF处理后，MT1-MMP对细胞膜CD44的切割增强，减少CD34+细胞的粘附。因此，cd44缺陷小鼠具有更高的循环祖细胞频率。我们的研究结果表明，人造血祖细胞的运动、粘附、归巢和动员是通过MT1-MMP和RECK表达的动态和相反的变化以细胞自主的方式调节的。

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(所有作者)

2008

通过神经和免疫系统与微环境的动态相互作用来调节干细胞

Spiegel A, Kalinkovich A, Shivtiel S, Kollet O.和Lapidot T。 (2008) 干细胞。 3. 5， p . 484 - 492 摘要

神经和免疫系统与局部微环境的组成部分之间的生理相互作用需要维持整个身体的内稳态。通过神经递质信号对骨重塑、造血干细胞及其进化生态位的动态调节是宿主防御和修复机制的一部分。这种串扰将活化的白细胞、神经元和基质细胞连接起来，直接或间接地调节造血干细胞。总之，不同系统之间的相互作用创造了一个调节的“脑-骨-血三位一体”，为造血干细胞生态位的概念提供了一个额外的维度。

手册内容:

CD45调节造血祖细胞的保留、运动和数量，并影响干骺端小梁的破骨细胞重塑

Shivtiel S, Kollet O, Lapid K。et al。 (2008) 实验医学杂志。 205年, 10日, p . 2381 - 2395 摘要

CD45磷酸酶在所有白细胞中均有独特表达，但其在调节造血祖细胞中的作用尚不清楚。我们发现骨髓(BM)白细胞上CD45表达的增强与响应应激信号的细胞运动性增加相关。此外，未成熟的CD45敲除(KO)细胞表现出运动缺陷，包括归巢减少(稳态和响应基质衍生因子1)和粒细胞集落刺激因子动员减少。这些缺陷与基质金属蛋白酶9分泌减少和Src激酶活性失衡介导的细胞粘附增加有关。核因子κ B配体受体激活剂对CD45KO祖细胞的动员不良，以及内皮成分骨桥蛋白和干细胞因子的调节受损，提示破骨细胞功能缺陷。事实上，CD45KO破骨细胞表现出骨重塑受损和形态异常，我们将其归因于细胞融合和Src功能缺陷。这导致干骺端骨小梁分布不规则，这是一个富含干细胞壁龛的区域。因此，CD45KO小鼠BM中的原始细胞较少，脾脏中这些细胞的数量增加，但归巢和再生潜力降低。在嵌合小鼠中去除环境和内在缺陷，我们证明CD45通过影响造血和非造血区室调节祖细胞的运动和保留。

手册内容:

(所有作者)

2007

内皮区使人类白血病干细胞存活

拉皮多T, Goichberg P, Lapid K, Avigdor A. & Kollet O。 (2007) 干细胞。 1， 5， p . 483 - 484 摘要

手册内容:

儿茶酚胺能神经递质通过Wnt信号传导调节未成熟人CD34(+)细胞的迁移和再生

Spiegel A.， Shivtiel S.， Kalinkovich A.。et al。 (2007) 免疫学性质。 8， 10日, p . 1123 - 1131 摘要

儿茶酚胺是体内平衡的重要调节因子，但其在造血中的功能尚不清楚。在这里，我们报告了未成熟的人CD34(+)细胞动态表达多巴胺和β(2)-肾上腺素能受体，在原始CD34(+)CD38(Io)群体中表达更高。髓细胞因子G-CSF和GM-CSF上调未成熟CD34+细胞的神经元受体表达。神经递质处理增加了人祖细胞的运动性、增殖和集落形成，与极性增加、金属蛋白酶MT1-MMP的表达和金属蛋白酶MMP-2的活性相关。儿茶酚胺通过Wnt信号激活增强NOD-SCID小鼠的人CD34+细胞植入，增加细胞动员和骨髓Sca-1(+)c-Kit(+)Lin(-)细胞数量。我们的研究结果确定了神经递质和髓细胞因子在人类和小鼠祖细胞迁移和发育的直接调节中的新功能。

(所有作者)

破骨细胞在宿主防御中的多重作用:骨重塑和造血干细胞动员

柯利特O，达尔A.和拉皮多T.。 (2007) 免疫学年度回顾。 25， 51 - 69页摘要

成骨细胞和骨吸收破骨细胞的骨重塑动态改变了骨内壁和内皮区域，而这些区域为造血干细胞提供了成骨龛。调查人员最近阐明了招募和动员的机制;这些机制包括应激信号，驱动白细胞和祖细胞从骨髓库迁移到循环系统，并驱动它们归巢到受损组织，作为宿主防御和修复的一部分。被动员的细胞穿过的物理骨髓血管屏障在血液和骨髓之间主动传递趋化信号，促进器官交流和细胞运输。破骨细胞在调节骨吸收和稳态释放或应激诱导的造血干细胞/祖细胞动员方面发挥双重作用。在这篇综述中，我们讨论了在稳态中干细胞增殖和迁移的背景下，骨重塑、免疫系统和内皮干细胞壁龛之间的相互作用，这种相互作用在警报情况下加速。

2006

表达cxcr4的功能性微粒和SDF-1与循环急性髓性白血病细胞相关

卡林科维奇A，塔弗S，阿维格多A。et al。（2006）癌症研究。 66年, 22日, p . 11013 - 11020 摘要

基质细胞衍生因子-1 (SDF-1/CXCL12)及其受体CXCR4参与急性髓性白血病(AML)的发病和预后。细胞微粒，从各种细胞的质膜脱落的亚微米囊泡，也与人类病理有关。在本研究中，我们研究了AML中SDF-1/CXCR4轴与微粒之间的假定关系。我们在正常供者和新诊断的成年AML患者的外周血和骨髓血浆样本中检测了表达CXCR4的微粒(CXCR4(+)微粒)。在AML患者的样本中，与正常人相比，CXCR4(+)微粒和总SDF-1水平升高。AML患者中大部分CXCR4(+)微粒为CD45(+)，而正常人中大部分为CD41(+)。重要的是，我们发现从AML患者获得的外周血和骨髓血浆中CXCR4(+)微粒水平与WBC计数之间存在很强的相关性。有趣的是，与正常人相比，这些患者的功能性非分裂性SDF-1水平降低，并且与WBC计数密切相关。此外，我们的数据表明AML患者微粒中CXCR4分子的NH(2)末端截断。然而，这种微颗粒能够将CXCR4分子转移到aml来源的HL-60细胞中，增强其在体外向SDF-1的迁移，并增加其在NOD/SCID/beta 2m(null)小鼠骨髓中的归巢。 The CXCR4 antagonist AMD3100 reduced these effects. Our findings suggest that functional CXCR4(+) microparticles and SDF-1 are involved in the progression of AML. We propose that their levels are potentially valuable as an additional diagnostic AML variable.

(所有作者)

造血细胞和骨髓基质细胞之间相互、互惠的SDF-1/CXCR4相互作用调节NOD/SCID嵌合小鼠中人类干细胞的迁移和发育

达尔A，柯利特o，拉皮多T。（2006）实验血液学。 34岁, 8， p . 967 - 975 摘要

趋化因子SDF-1 (CXCL12)及其受体CXCR4参与多种细胞类型的迁移、存活和发育调控，包括人造血CD34(+)/CD38(-/低)和基质STRO-1(+)干细胞。在稳态稳态中，造血细胞和基质细胞表达CXCR4，基质细胞是骨髓中SDF-1的主要来源。应激诱导的SDF-1和CXCR4水平调节作为宿主防御和修复机制的一部分，参与了BM库中未成熟和成熟白细胞向受损器官的募集。此外，SDF-1的转运是由CXCR4介导的，由骨髓、脾脏和其他器官中的内皮细胞和各种基质细胞表达，而不是由造血细胞表达。功能性SDF-1向骨髓的胞饮作用也发生在富含干细胞的内皮和内皮区域，调节干细胞生态位中的造血和基质相互作用。动态水平的SDF-1和CXCR4表达诱导造血祖细胞和间充质祖细胞的增殖，骨吸收破骨细胞、成骨细胞、中性粒细胞和其他髓细胞的募集，导致白细胞动员。这些研究将与调节SDF-1和CXCR4生理功能、失活、表达和可用性的机制一起进行综述。此外，该配体及其受体在警报和病理条件下的作用和动态调节也将被讨论。(c) 2006年国际实验血液学学会。

破骨细胞降解内皮成分，促进造血祖细胞的动员

柯利特O，达尔A，史维提尔S。et al。（2006）自然医学。 12， 6， p . 657 - 664 摘要

在这里，我们研究了骨吸收破骨细胞在造血祖细胞的稳态和应激诱导动员中的潜在作用。不同应激环境诱导破骨细胞(ocl)沿富含干细胞的骨内膜区活动、蛋白水解酶分泌和祖细胞动员。RANKL对ocl的特异性刺激主要以依赖CXCR4-和mmp -9的方式将未成熟祖细胞募集到循环中;然而，RANKL在OCL骨粘附和吸收缺陷的年轻雌性PTP epsilon敲除小鼠中没有诱导动员。降钙素抑制OCLs在稳态、G-CSF动员和应激情况下减少祖细胞的分泌。rankl刺激的骨吸收ocl也降低了干细胞生态位成分SDF-1、干细胞因子(SCF)和沿内皮的骨桥蛋白，这与祖细胞动员有关。最后，主要的骨吸收蛋白酶组织蛋白酶K也能裂解SDF-1和SCF。我们的研究结果表明，ocl参与选择性祖细胞招募，作为体内平衡和宿主防御的一部分，将骨重塑与造血调节联系起来。

(所有作者)

应激诱导的胆碱能信号促进炎症相关的血栓生成

Pick M, Perry C, guimares - sternberg C, Naparstek E, Deutsch V, Soreq H. & Lapidot T。（2006）血。 107年, 8， p . 3397 - 3406 摘要

为了研究应激诱导的乙酰胆碱酯酶剪接变体AChE-R在血栓形成中的作用，我们使用了过表达人AChE-R (TgR)的转基因小鼠。TgR小鼠外周血乙酰胆碱酯酶水解活性增加与血小板生成素水平和血小板计数增加有关。TgR小鼠的骨髓(BM)祖细胞产生混合(GEMM)和巨核细胞(Mk)集落的能力升高，这表明AChE-R及其相互作用蛋白RACK1和PKC的标记增强。当注射细菌脂多糖(LIPS)时，亲本菌株FVB/N小鼠的血小板计数减少，而TgR小鼠则没有。因此，我们在移植前用合成的ARP(26)肽(来自AChE-R的可切割c端)诱导人CD34(+)细胞进入亚致死照射的NOD/SCID小鼠。在接受ARP(26)引物的CD34(+)人细胞的小鼠中，与接受新鲜未引物的CD34(+)人细胞的小鼠相比，移植的人细胞(CD45(+)和CD41(+) Mk)明显增加。此外，ARP26诱导人MEG-01前巨核细胞多变性和血小板脱落，与血小板生成素和干细胞因子扩增的细胞相比，ARP26处理的CD34(+)细胞体外扩增后，人血小板植入增加。我们的研究结果表明乙酰胆碱受体与血栓形成恢复有关，为支持血小板生成提供了新的治疗方式。

camp诱导的PKC zeta活化增加了人CD34(+)造血祖细胞上功能性CXCR4的表达

Goichberg P.， Kalinkovich A.， Borodovsky N.， Tesio M.， Petit I.， Nagler A.， Hardan I.和Lapidot T.。（2006）血。 107年, 3. p . 870 - 879 摘要

趋化因子是造血和宿主防御的关键调节因子。我们在这里报道，趋化因子受体CXCR4在人未成熟CD34(+)造血祖细胞上的功能表达增加是由于dbcAMP和前列腺素E2持续升高细胞cAMP的结果。cAMP的这种作用是由PKC xi活性特异性介导的。Spa1过表达抑制cAMP效应因子rap1后，cAMP对CXCR4的表达和PKC xi的激活均降低。干扰Rap1的下游靶点Rac1的激活，阻止了camp诱导的PKC xi活性和CXCR4水平的增加。camp -升高剂的功能表现显示，体外培养的人CD34+细胞向骨髓内皮层转移和粘附骨髓基质的能力增强，并以依赖于Rac1-和PKC - xi的方式增强了免疫缺陷小鼠骨髓和脾脏的归巢潜能。cAMP-和TNF α刺激的通路在PKC xi激活的CXCR4表达和MMP-2/MMP-9分泌中汇合。cAMP治疗以PKC xi介导的方式对CD34+细胞存活有有益影响。综上所述，我们的数据揭示了camp诱导的PKC xi激活在控制CD34+细胞运动和发育的信号传导中的主要作用。

动员老年骨髓瘤患者

科特勒-福克斯和拉皮多特。（2006）血液检查。 20. 1， p。43-50 摘要

虽然造血祖细胞/干细胞(HPC)用于自体移植已有大约25年的历史，但直到最近，我们才开始最终了解导致这些细胞离开骨髓龛并在血液中循环的重要因素。对于这些细胞从血液到骨髓并在骨髓中重新植入的重要因素，人们了解的还很少。尽管如此，关于如何使这些细胞离开骨髓，以便于从血液中收集它们作为移植移植物，存在大量的临床信息。这篇综述概述了目前已知的影响HPC从骨髓向血液动员的因素。此外，它还建议如何使用这些知识来单独优化HPC的收集。优化老年骨髓瘤患者的收集尤其重要，传统上很难收集足够数量的细胞进行串联移植，现在认为这为这种疾病的长期生存提供了最大的希望。(c) 2005 Elsevier Ltd版权所有。

2005

正常和急性髓系白血病干细胞的生物学研究

迪克J. &拉皮多T.。 (2005) 国际血液学杂志。 82年, 5， p . 389 - 396 摘要

在过去的50年里，人们对血液形成的生物学有了实质性的了解，这在很大程度上是由于对从多能干细胞到成熟细胞的所有分化阶段的细胞进行功能定量分析的发展。大多数研究都涉及小鼠，因为用这种动物模型进行再种群研究很容易，可以对干细胞的完整谱系发育进行分析。在过去的十年中，利用异种移植进行人类干细胞再生分析的进展极大地提高了我们对人类干细胞生物学的理解。重要的是，异种移植方法也被用于鉴定启动和维持白血病增殖的癌症干细胞，为癌症干细胞假说提供了关键证据。这一假说认为，癌细胞在功能上是异质的，而且是分层组织的，因此只有特定的细胞能够维持肿瘤生长，并不断产生构成肿瘤大部分的细胞。最近的研究也关注到干细胞(正常或白血病)与其微环境之间密切关系的重要性。干细胞归巢、迁移和粘附的分子参与者，以及微环境生态位的细胞成分，都进入了人们的视野。在这里，我们回顾了最近的研究已经开始阐明正常和白血病人干细胞及其微环境之间的相互作用。

趋化因子受体cxcr4依赖骨髓内皮细胞和基质细胞的内化和分泌功能趋化因子SDF-1

达尔A，戈奇伯格P，辛德V。et al。 (2005) 免疫学性质。 6， 10日, p . 1038 - 1046 摘要

骨髓中趋化因子SDF-1 (CXCL12)可用性的调控尚不完全清楚。在这里，我们描述了在骨髓内皮细胞上表达的趋化因子受体CXCR4的独特功能，它有效地内化循环中的SDF-1，导致其易位到骨髓中。易位的SDF-1增加了移植的人CD34(+)造血祖细胞向骨髓的归巢。趋化因子转运蛋白CXCR4的功能是内皮细胞和基质细胞的特征，而不是造血细胞的特征。因此，趋化因子跨血-骨髓屏障的易位允许在稳态和“警报”情况下，有效地将功能性SDF-1从外周血细胞转移到骨髓中的干细胞生态位。

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干细胞如何找到回家的路?

拉皮多特，达尔A.; (2005) 血。 106年, 6， p . 1901 - 1910 摘要

造血干细胞在血液中迁移，穿过内皮血管到达不同的器官和骨髓(BM)壁龛，需要主动导航，这一过程被称为归巢。归巢是一个快速的过程，是临床干细胞移植的第一步，也是必不可少的一步。同样，在发育过程中，造血祖细胞对胚胎骨髓的播种也需要归巢。归巢在成年骨髓稳态中具有生理作用，在应激诱导的骨髓库白细胞募集和干细胞动员过程中被放大，作为宿主防御和修复的一部分。归巢被认为是一个协调的多步骤过程，包括基质衍生因子1 (SDF-1)和干细胞因子(SCF)的信号传导、淋巴细胞功能相关抗原1 (LFA-1)的激活、极晚抗原4/5 (VLA-4/5)和CD44的激活、细胞骨架重排、膜型1 (MT1)-基质金属蛋白酶(MMP)的激活和MMP2/9的分泌。在血流过程中，小骨髓窦内祖细胞与内皮细胞形成滚动和牢固的黏附，随后通过内皮/细胞外基质(ECM)屏障进行跨内皮迁移。干细胞通过选择性地进入和锚定其在内皮区血管外空间和动脉周围部位的专门壁龛，以独特的方式完成其归巢。本文综述了人类干细胞在实验动物模型和临床移植方案中的归巢机制和关键调控因子。

基质衍生因子-1促进人骨髓基质干细胞的生长、存活和发育

Kortesidis A, Zannettino A, Isenmann S, Shi S, Gronthos S. & Lapidot T。 (2005) 血。 105年, 10日, p . 3793 - 3801 摘要

骨髓基质干细胞(BMSSCs)的维持受到局部微环境和BMSSCs分泌的自分泌调节因子的严格控制。为了鉴定这些因子，基于高表达STRO-1抗原，从纯化的BMSSCs中生成cDNA减法文库。基质衍生因子-1 (SDF-1)是一种在培养前纯化的BMSSCs中高度表达的差异表达基因。在体外，与成骨细胞和骨细胞/骨衬细胞等成熟细胞相比，未成熟的成骨前细胞表达更高水平的SDF-1。此外，在骨诱导条件下培养bmscs时，SDF-1的表达迅速下调。BMSSCs也表达功能性细胞表面SDF-1受体(CXCR4)。与对照BMSSC系相比，转导的BMSSC系分泌高水平的SDF-1，在体内表现出更强的形成异位骨的能力。此外，高表达sdf -1的BMSSCs显示出更高的细胞生长能力和对介素-4诱导的细胞凋亡的保护能力。同样，在体外，与血小板衍生生长因子BB (PDGF-BB)和SDF-1协同作用，成纤维细胞集落形成单位(CFU-Fs)也表现出增加的生长和对α -干扰素2a诱导的细胞凋亡的抗性。这些研究表明，趋化因子SDF-1可能在未成熟BMSSC群体的维持、生存和成骨能力中发挥作用。 (c) 2005 by The American Society of Hematology.

在多发性骨髓瘤患者中，血清基质衍生因子-1 α水平升高与破骨细胞活性增加和溶骨性骨病相关

Zannettino A, Farrugia A, Kortesidis Aet al。 (2005) 癌症研究。 65年, 5， p . 1700 - 1709 摘要

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性肿瘤。无法治愈的浆细胞(PC)恶性肿瘤能够介导轴骨和颅面骨骼的大量破坏。本研究的目的是探讨强效趋化因子基质衍生因子-1 α (sdf -1 α)在骨髓募集破骨细胞前体中的作用。我们的研究表明，与正常、年龄匹配的受试者相比，MM PC产生显著水平的SDF-la蛋白，并表现出血浆中SDF-la水平升高。在MM患者中，SDF-la的水平与多发性影像学骨病变呈正相关，表明SDF-la在破骨细胞前体募集和激活中可能发挥作用。为了进一步研究这一点，我们将外周血源性CD14(+)破骨细胞前体在重组人SDF-la存在的体外破骨细胞增强培养系统中培养。虽然不能刺激TRAP(+)、多核破骨细胞形成的增加，但我们的研究表明，SDF-la介导了形成的吸收腔隙的数量和大小的急剧增加。SDF-la对破骨细胞活力和激活的增加与一系列破骨细胞激活相关基因的表达增加有关，包括RANKL、RANK、TRAP、MMP-9、CA-II和Cathepsin k。重要的是，小分子cxcr4特异性抑制剂4F-Benzoyl-TE14011 (T140)有效地阻断了骨髓瘤细胞系rmi -8226刺激的破骨细胞形成。基于这些发现，我们认为MM PC合成高水平的SDF-la可能有助于将破骨细胞前体招募到骨髓内的局部位置，并增强其运动能力和骨求助活性。因此，我们提出抑制cxcr4 - sdf -1 α轴可能为mm诱导的骨溶解提供有效的治疗手段。

(所有作者)

非典型PKC-zeta调节sdf -1介导的人CD34+祖细胞的迁移和发育

Petit I, Goichberg P.， Spiegel A.， Peled A.， Brodie C.， Seger R.， Nagler A.， Alon R.和Lapidot T.。 (2005) 临床研究杂志。 115年, 1， p . 168 - 176 摘要

趋化因子基质细胞衍生因子-1 (SDF-1)及其受体CXCR4在骨髓中造血祖细胞的迁移、保留和发育中发挥重要作用。我们报道了不典型PKC-zeta直接参与未成熟人类CD34(+)富集细胞和白血病前b急性淋巴细胞白血病(ALL) G2细胞中的SDF-1信号传导。发现CD34(+)细胞对骨髓基质细胞的趋化性、细胞极化和粘附依赖于PKC-zeta。G2和U937细胞中PKC-zeta的过表达导致SDF-1的定向运动性增加。有趣的是，sdf -1诱导的前b ALL细胞系B1迁移受损与PKC-zeta表达降低相关。SDF-1触发PKC-zeta磷酸化、转运到质膜和激酶活性。此外，我们发现PI3K是PKC-zeta的激活剂，Pyk-2和ERK1/2是PKC-zeta的下游靶点。sdf -1诱导的增殖和MMP-9分泌也需要PKC-zeta激活。最后，我们发现，NOD/SCID小鼠骨髓中富含CD34(+)的人细胞的体内植入(而不是归巢)依赖于PKC-zeta，并且向小鼠注射抑制PKC-zeta假底物肽导致小鼠祖细胞的动员。我们的研究结果表明PKC-zeta在造血干细胞和祖细胞运动和发育的sdf -1依赖性调节中发挥核心作用。

2004

胆碱能应激反应促进了粒细胞增多症的分子机制。

毕奇V, Pick M, Grisaru D, Perry C, Naparstek E, Soreq H. & Lapidot T。（２００４）血。 104年, 11日, p . 410 - 411 摘要

通过SDF-1/CXCR4相互作用增强干细胞的再生和动员。

Lapidot T。（２００４）血细胞分子与疾病。 33岁的 3. p . 194 - 195 摘要

目前对影响干细胞归巢和动员的因素的了解

Lapidot T。（２００４）实验血液学。 32岁的 7， p。31胜31败摘要

CXCR4在NOD/SCID移植小鼠中调控人急性髓性白血病干细胞的迁移和发育

泰弗尔斯，小蒂，波罗佐夫斯。et al。（２００４）癌症研究。 64年, 8， p . 2817 - 2824 摘要

趋化因子基质细胞衍生因子-1 (SDF-1)及其受体CXCR4参与正常造血干细胞在骨髓(BM)内的保留及其释放到循环中。人类干细胞在免疫缺陷小鼠中的归巢和移植依赖于细胞表面CXCR4的表达和BM SDF-1的产生，后者也是人类和小鼠干细胞的存活因子。然而，SDF-1/CXCR4相互作用在控制人类急性髓性白血病(AML)细胞运输和疾病进展中的作用尚不清楚。在这项研究中，我们报道了尽管一些AML细胞不表达表面CXCR4，但所有的AML细胞都表达内部CXCR4和SDF-1。用SDF-1培养AML细胞可促进其存活，而加入中和的CXCR4抗体、SDF-1抗体或AMD3100可显著降低其存活。用中和的CXCR4抗体预处理原代人AML细胞可阻断其在移植NOD/SCID/B2m(null)小鼠的骨髓和脾脏中的归巢。此外，对先前移植了原代AML细胞的小鼠每周给予抗人CXCR4可导致骨髓、血液和脾脏中人类AML细胞水平以剂量和时间依赖的方式急剧下降。有趣的是，同样的处理并没有显著影响移植到NOD/SCID小鼠体内的正常人类祖细胞水平。综上所述，我们的研究结果证明了SDF-1/CXCR4轴在调节人类AML干细胞的体内运动和发育中的重要性，并确定了CXCR4中和作为AML的潜在治疗方法。

(所有作者)

CXCR4在人CD34(+)祖细胞上的过表达增加了它们的增殖、迁移和NOD/SCID的再生

刘建军，刘建军，刘建军，等。et al。（２００４）血。 103年, 8， p . 2942 - 2949 摘要

临床干细胞介导的基因治疗方案的一个主要限制是低水平的移植物转导祖细胞。我们报道，使用慢病毒基因转移技术，CXCR4在人CD34(+)祖细胞上的过表达有助于引导这些细胞响应基质衍生因子1 (SDF-1)信号进入小鼠骨髓和脾脏。与对照细胞相比，过表达CXCR4的细胞表现出sdf -1介导的趋化性和肌动蛋白聚合显著增加。CXCR4过表达的一个主要优势是，与对照细胞相比，转导的CD34(+)细胞能够对较低的生理水平的SDF-1做出反应，从而改善sdif -1诱导的迁移和增殖/存活，最终导致包括原始CD34(+)/CD38(-/低)细胞在内的非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠的体内再生水平显著提高。重要的是，用CXCR4载体转导后未观察到细胞转化。出乎意料的是，我们记录了在高水平的SDF-1反应中缺乏受体内化，这也有助于转导的CD34(+)细胞增加迁移和增殖。我们的研究结果表明，CXCR4过表达可以改善人类干细胞的运动、保留和多系再生，这可能有利于造血祖细胞的体内导航和扩增。

(所有作者)

CD44和透明质酸协同SDF-1将人CD34(+)干细胞/祖细胞运送到骨髓

Avigdor A, Goichberg P, Shivtiel S。et al。（２００４）血。 103年, 8， p . 2981 - 2989 摘要

人CD34(+)干细胞/祖细胞(hsc /HPCs)的转运受趋化因子、细胞因子、蛋白水解酶和粘附分子的调控。我们报道，黏附受体CD44及其主要配体透明质酸(HA)对于非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/ SCID)小鼠的骨髓(BM)和脾脏归主以及人类造血干细胞的植入至关重要。归巢被抗cd44单克隆抗体(mab)或可溶性透明质酸阻断，静脉注射透明质酸酶后归巢明显受损。此外，基质细胞衍生因子-1 (SDF-1)被发现是一种快速而有效的祖细胞粘附于固定HA的刺激物，导致形成含有肌动蛋白的突起，CD44位于其尖端。HPCs在HA上向SDF-1的扩散和极化梯度迁移，CD44集中在假足的前缘。当祖细胞首次暴露于抗CD44单克隆抗体时，未观察到这些形态学改变，这表明CD44和CXCR4信号之间存在串扰。出乎意料的是，我们发现HA在人骨髓窦内皮和内皮上表达，而这些区域也富含SDF-1。拍摄的。综上所述，我们的数据表明，CD44和HA在造血干细胞/造血干细胞依赖sdf -1的跨内皮迁移及其在骨髓特定壁龛内的最终锚定中发挥了关键作用。

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(所有作者)

独特的sdf -1诱导的人类前体b ALL细胞的激活是CXCR4表达和信号传导改变的结果

Spiegel A, Kollet O, Peled A, Abel L, Nagler A, Bielorai B, Rechavi G.， Vormoor J.和Lapidot T.。（２００４）血。 103年, 8， p . 2900 - 2907 摘要

白血病细胞迁移和髓外扩散的机制尚不清楚。在这项研究中，研究了非肥胖糖尿病严重联合免疫缺陷(NOD/ SCID)小鼠注射人前体- b急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞后，与正常CD34(+)祖细胞(脐带血和动员的外周血)相比，其骨髓迁移和体内归巢的情况。尽管两种细胞群的迁移和归巢都依赖于基质细胞衍生因子1 (SDF-1)/CXCR4的相互作用，但我们发现，受体表达和对不同浓度SDF-1的迁移能力存在重大差异。此外，与正常的CD34(+)祖细胞不同，当NOD/SCID受体小鼠在移植前未照射时，白血病细胞的体内归巢性更好。此外，我们报告了SDF-1刺激后激活的粘附分子的差异，记录了非常晚期抗原4 (vla4)，而不是vla5和淋巴细胞功能相关抗原1 (LFA-1)在前体b ALL细胞归巢中的主要作用。有趣的是，毒素b和百日咳毒素抑制了白血病细胞的归巢，但没有抑制正常CD34(+)祖细胞或正常CD10(+)/ CD19(+)前体b细胞的归巢，揭示了基于白血病细胞获得的变化的CXCR4信号通路的差异。总之，我们的数据为正常CD34+和前体b ALL祖细胞之间不同的sdf -1诱导的信号传导、激活和随后的运动提供了新的见解，这可能会导致临床方案的改进。(C) 2004年由美国血液病学会出版。

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2003

CXCR4在人CD34+祖细胞上的过表达增加了它们的增殖、迁移和NOD/SCID的再生。

刘建军，刘建军，刘建军，等。et al。 (2003) 血。 102年, 11日, p . 568 - 568 摘要 (所有作者)

HGF、SDF-1和MMP-9参与应激诱导的人CD34(+)干细胞向肝脏募集

陈毅，陈毅。et al。 (2003) 临床研究杂志。 112， 2， p . 160 - 169 摘要

造血干细胞很少参与肝脏再生，然而，调控其归巢到肝脏的机制(这是至关重要的第一步)却知之甚少。趋化因子基质细胞衍生因子-1 (SDF-1)，吸引人类和小鼠祖细胞，在肝胆管上皮表达。SDF-1受体CXCR4的中和消除了人CD34(+)造血祖细胞对小鼠肝脏的归巢和移植，而局部注射人SDF-1则增加了它们的归巢。移植的人细胞被定位在胆管周围的簇状细胞中，靠近表达sdf -1的上皮细胞，并分化为产生白蛋白的细胞。照射或炎症增加SDF-1水平，肝损伤诱导MMP-9活性，导致CXCR4表达增加和SDF-1介导的造血祖细胞向肝脏募集。出乎意料的是，肝损伤后增加的HGF促进了人类CD34(+)祖细胞的突起形成、CXCR4上调和sdf -1介导的定向迁移，并与干细胞因子协同。因此，应激诱导的信号，如SDF-1、MMP-9和HGF的表达增加，将具有造血和/或肝样潜能的人CD34(+)祖细胞招募到NOD/SCID小鼠的肝脏。我们的研究结果表明，造血CD34(+)/CXCR4(+)细胞对来自非造血损伤器官的应激信号作出反应的潜力是组织靶向和修复的重要机制。

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(所有作者)

干细胞走了一条通往骨髓的捷径

迪克·j·e和拉皮多·T。 (2003) 血。 101年, 8， p . 2901 - 2902 摘要

除了简单的单核细胞移植或CD34细胞的阳性选择外，限制基于干细胞的治疗的主要问题之一是对人类干细胞(HSC)池的组成缺乏明确的了解。必须针对正确的细胞进行正确的治疗。对于基因治疗，必须转导能够永久再生的造血干细胞，而对于癌症治疗，也需要能够快速生成粒细胞、血小板和红细胞的造血干细胞....

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干细胞动员

Lapidot T。 (2003) 血液学。 2003年, 1， p . 419 - 437 摘要

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2002

人AML细胞分泌弹性酶，调节移植NOD/SCID B2mnull小鼠骨髓中SDF-1/CXCR4依赖的归巢。

Tavor S, Avigdor A.， Petit I.， Goichberg P.， Kahn J.， Naparstek E.， Deutsch V.， Nagler A.和Lapidot T.。 (2002) 血。 One hundred. 11日, p . 750 - 750 摘要

人类CD34(+)CXCR4(-)分类的细胞内含有CXCR4，可以功能性表达并提供NOD/SCID的再生

刘建军，刘建军，刘建军。et al。 (2002) 血。 One hundred. 8， p . 2778 - 2786 摘要

从脐带血、骨髓或动员的外周血中富集的人CD34(+)干细胞对非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠的归巢和再群体依赖于基质细胞衍生因子1 (SDF-1)/CXCR4的相互作用。最近，用中和性抗CXCR4单克隆抗体(mAb)分选的人脐血和胎儿血CD34(+)CD38(-)CXCR4(-)和CXCR4(+)细胞显示出相似的NOD/SCID再生潜力。在此，我们报告了人类脐带血CD34(+)CXCR4(+) (R4(+))和CD34(+)CXCR4(-) (R4(-))亚群，用中和抗CXCR4单抗分选，移植NOD/SCID小鼠的人类细胞水平明显低于未分选和sdf -1迁移的CD34(+)细胞。纯化后的细胞与10个马克杯抗cxcr4单抗共注射可显著减少所有CD34(+)亚群的移植，50个马克杯完全消除了R4(-)和CD34(+)细胞的移植。重要的是，R4-细胞内含有CXCR4，可以在几小时内迅速诱导细胞表面表达。此外，48小时的细胞因子刺激导致细胞表面和细胞内CXCR4的上调，恢复了向SDF-1梯度的迁移能力和高水平的NOD/SCID再生潜力。此外，与CD34(+)细胞相比，R4(-)细胞进入小鼠骨髓和脾脏的归巢速度明显减慢和减少，但仍依赖于CXCR4。综上所述，R4(-)细胞在细胞内表达CXCR4, CXCR4可在细胞膜上功能性表达，介导sdf -1依赖的归巢和再种群。我们的研究结果表明，CXCR4在CD34(+)干细胞和祖细胞上的动态表达，调节了它们的运动和再生能力。

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(所有作者)

趋化因子SDF-1及其受体CXCR4在移植免疫缺陷NOD/SCID和NOD/SCID/B2m(null)小鼠的人干细胞归巢和再生中的重要作用

Lapidot T. & Kollet O. (2002) 白血病。 16日, 10日, p . 1992 - 2003 摘要

造血干细胞的鉴定是基于它们的功能能力，即通过移植受体的血液循环迁移到宿主骨髓中，并用高水平的成熟骨髓和淋巴细胞持久地重新填充该器官。虽然一小部分未分化的干细胞有可能在连续移植的受者中重复整个过程，但在骨髓中保持不变，成熟的细胞不断释放到循环中。近年来，利用免疫缺陷小鼠或免疫前胚胎羊作为受体，开发了人类干细胞的临床前、体内功能模型。本文将对移植免疫缺陷NOD/SCID和NOD/SCID/B2m(null)小鼠中人类干细胞迁移、归巢和再繁殖的机制以及促进这些过程的辅助介质进行综述。特别是，趋化因子SDF-1及其受体CXCR4介导和调节干细胞归巢和再生的重要作用将被讨论。

当前对干细胞动员的理解:趋化因子、蛋白水解酶、粘附分子、细胞因子和基质细胞的作用

Lapidot T. & Petit I.。 (2002) 实验血液学。 30. 9， p . 973 - 981 摘要

通过单独使用G-CSF或与环磷酰胺联合使用，每天重复刺激，从骨髓中动员造血干细胞和祖细胞进入循环，这在临床上越来越多地使用;然而，其机制尚不完全清楚。此外，在动员之后，干细胞也会回到骨髓，这表明干细胞释放/动员和归巢是具有生理作用的连续事件。先前，细胞因子如G-CSF和SCF以及粘附分子如VLA-4和P/E选择素在干细胞动员中的作用被确定。最近使用实验动物模型和临床动员方案样本的结果表明，趋化因子(如基质衍生因子-1 (SDF-1)和IL-8)以及蛋白水解酶(如弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和各种MMPs)在动员过程中发挥了重要作用。这些结果将与SDF-1和CXCR4相互作用在G-CSF或G-CSF联合环磷酰胺诱导动员中的核心作用一起进行综述。此外，该趋化因子在干细胞归巢到骨髓以及未分化细胞在该组织内的保留中的中心作用也将被讨论。(C) 2002国际实验血液学学会。Elsevier Science Inc.出版。

2001

SDF-1/CXCR4相互作用参与G-CSF诱导的人和小鼠干细胞/祖细胞的动员。

刘建军，刘建军，刘建军。et al。 (2001) 血。 98年, 11日, p . 811 - 811 摘要 (所有作者)

将人CD34(+)CD38(-/低)CXCR4(+)干细胞和祖细胞快速有效地归巢到NOD/SCID和NOD/SCID/B2m(null)小鼠的骨髓和脾脏

科尔莱特O，斯皮格尔A，佩莱德A。et al。 (2001) 血。 97年, 10日, p . 3283 - 3291 摘要

干细胞归巢进入骨微环境是骨髓源性血细胞形成的第一步。据报道，人类严重联合免疫缺陷(SCID)再生细胞在几小时内迅速聚集在免疫缺陷小鼠的骨髓和脾脏中，这些小鼠先前接受过全身照射。原始CD34(+)CD38(-/低)CXCR4(+)细胞能够移植原发性和继发受体小鼠，选择性地归巢到骨髓和脾脏，而CD34(-)CD38(-/低)Lin(-)细胞未被检测到。此外，虽然新分离的CD34(+)CD38(+/高)细胞不能归巢，但在体内用粒细胞集落刺激因子刺激作为动员过程的一部分，或在体外干细胞因子刺激2至4天，增强了细胞因子刺激的CD34(+)CD38(+)细胞的归巢能力。用抗cxcr4抗体预处理可抑制富集的人CD34(+)细胞的归巢。此外，原始CD34(+)CD38(-/低)CXCR4(+)细胞也会响应人基质细胞衍生因子1 (SDF-1)的梯度而归巢，直接注射到未照射的NOD/SCID小鼠的骨髓或脾脏中。用主要整合素VLA-4、VLA-5和LFA-1的抗体预处理CD34(+)细胞也能抑制归巢。百日咳毒素是一种由G α (i)蛋白介导的信号抑制剂，可以抑制sdf -1介导的体外跨井迁移，但不能抑制CD34(+)细胞的粘附或体内归巢。人CD34(+)细胞的归巢也被氯化chelerythrine(一种广谱蛋白激酶C抑制剂)阻断。这项研究揭示了原始人类CD34(+)CD38(-/低)CXCR4(+)细胞快速有效地归巢到小鼠骨髓，这是由整合素介导的，依赖于SDF-1激活的蛋白激酶C信号转导途径。 (Blood. 2001;97: 3283-3291) (C) 2001 by The American Society of Hematology.

手册内容:

(所有作者)

抗vegfr -2 scFvs用于细胞分离。识别原代内皮细胞表面的人血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2/flk-1)的单链抗体。脐带血中的CD34(+)细胞

李建军，李建军，李建军，等。et al。 (2001) 干细胞。 19， 1， p。24-36 摘要

用细胞外结构域(tg样结构域1-7)免疫小鼠构建v基因噬菌体展示文库，从中筛选出5种识别人血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2/KDR)的特异性单链抗体，并通过酶联免疫吸附试验和Dot Blot方法将5种scFv抗体(A3、A7、B11、G3和H1)与纯化的天然抗原结合，与人血管内皮生长因子受体1 (VEGFR-1)无交叉反应。所选择的抗体识别天然受体的构象依赖表位，而不识别Western blots中的变性抗原，以及包含人VEGFR-2序列的线性重叠肽。通过共聚焦显微镜表面免疫荧光检测，5种scFv抗体结合到过表达人VEGFR-2 c-DNA的内皮细胞(PAE/VEGFR-2细胞)表面。此外，scFv A7特异性检测到冰冻人肾组织切片肾小球中表达VEGFR-2的内皮细胞。因此，A7作为不同人体组织冷冻中血管生成的标志物具有潜在的临床应用价值。此外，通过荧光活化细胞分选仪(FACS)分析，两种重组scFvs (A2和A7)在PAE/VEGFR-2细胞和新鲜制备的人脐静脉内皮细胞上非常有效地识别VEGFR-2。scFv片段A7是FAGS分析中最敏感的抗体，可识别从人脐带血中分离的富集CD34(+)细胞群体中的人CD34*VEGFR-2*造血未成熟细胞。通过BIAcore分析确定A7的解离常数为K-d = 3.8 × 10(-9) M。综上所述，scFv片段A7有望成为VEGFR-2基因表达阳性的血管内皮细胞、祖细胞和造血干细胞的FAGS分析和细胞分选的重要工具。

(所有作者)

NOD/SCID和B2mnull NOD/SCID小鼠的人干细胞迁移和再生机制——SDF-1/CXCR4相互作用的作用

Lapidot T。 (2001) 造血干细胞2000基础与临床科学。 938年, p . 83 - 95 摘要

造血干细胞迁移和再生的机制尚不完全清楚。缺乏趋化因子基质衍生因子1 (SDF-1null)或其受体CXCR4 (CXCR4null)的小鼠胎儿具有多种致命缺陷，包括骨髓造血功能受损。这些结果表明，SDF-1/CXCR4相互作用在小鼠干细胞从胎儿肝脏归巢到骨髓及其在发育过程中的再生中发挥了重要作用。SDF-1在不同物种间高度保守。人和鼠的SDF-1具有交叉反应性，并且在一个氨基酸上有所不同。最近，我们报道了SDF-1和CXCR4对于人类干细胞在NOD/SCID和B2mnull NOD/SCID小鼠的归巢和再生至关重要。此外，未成熟的人CD34(+)细胞和原始的CD34(+)/CD38(-/低)细胞，在体外不向SDF-1梯度迁移，在体内也不归家和重新填充小鼠骨髓，在移植前通过细胞因子如SCF和IL-6的短期16-48小时体外刺激，可以成为功能性的重新填充细胞。这些细胞因子增加表面CXCR4的表达，向SDF-1迁移，以及体内归巢和再种群。我们讨论了SDF-1/CXCR4相互作用在移植免疫缺陷小鼠中人类干细胞迁移、发育和再繁殖中的多向性作用。

2000

DNA损伤后诱导趋化因子基质衍生因子-1可改善人干细胞功能

Ponomaryov T, Peled A, Petit I。et al。 (2000) 临床研究杂志。 106年, 11日, p . 1331 - 1339 摘要

趋化因子基质衍生因子-1 (SDF-1)控制着干细胞功能的许多方面。其监管细节和生产地点目前尚不清楚。我们报道在骨髓中，SDF-1主要由未成熟的成骨细胞和内皮细胞产生。dna损伤剂(电离辐射、环磷酰胺和5-氟尿嘧啶)调节导致NOD/SCID小鼠移植的人干细胞增加SDF-1表达和cxcr4依赖的归巢和再种群。我们的研究结果表明，未成熟的成骨细胞和内皮细胞通过分泌SDF-1来控制干细胞的归巢、保留和再生，SDF-1也参与宿主对DNA损伤的防御反应。

(所有作者)

趋化因子SDF-1激活未成熟人CD34(+)细胞上的整合素LFA-1、vla4和vla5:在NOD/SCID小鼠的跨内皮/间质迁移和移植中的作用

佩勒德A，柯利特O，波诺马廖夫T。et al。 (2000) 血。 95年, 11日, p . 3289 - 3296 摘要

造血干细胞的归巢和植入需要几种粘附相互作用，这些相互作用尚未完全了解。人类干细胞移植非肥胖/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠依赖于主要整合素极晚活化抗原-4 (vla4);VLA-5;以及淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1)。用抗lfa - 1抗体或抗lfa -5抗体处理人CD34(+)细胞可阻止移植，抗lfa - 1抗体处理可显著降低移植水平。携带趋化因子受体CXCR4的CD34(+)细胞与基质衍生因子1 (SDF-1)的激活导致了细胞的坚固粘附和跨内皮迁移，这依赖于LFA-1/ICAM-1(细胞内粘附分子-1)和VLA-4/VCAM-1(血管粘附分子-1)。此外，sdf1诱导的CD34(+)/CXCR4(+)细胞通过内皮细胞外基质的极化和外渗依赖于vla4和vla5。我们的研究结果表明，重新填充的人类干细胞在功能上表达LFA-1, vla4和vla5，此外，该研究为进一步推进临床移植提供了一种新的方法。2000;95:3289-3296) (C) 2000由美国血液学会。

(所有作者)

1999

tnf - α和tgf - β可有效上调外周血祖细胞中CXCR4的表达。

刘国强，崔立平，李建平，李建平，李建平。 (1999) 血。 94年, 10日, p . 252 - 252 摘要

人干细胞移植和NOD/SCID小鼠再生对CXCR4的依赖性

Peled A, Petit I, Kollet O。et al。 (1999) 科学。 283年, 5403年, p . 845 - 848 摘要

干细胞归巢和再生还没有得到很好的理解。趋化因子基质细胞衍生因子-1 (SDF-1)及其受体CXCR4被发现对人类严重联合免疫缺陷(SCID)再生干细胞移植小鼠骨髓至关重要。用CXCR4抗体处理人类细胞可阻止移植。体外cxcr4依赖性CD34(+)CD38(-/低)细胞向SDF-1的迁移与体内植入和干细胞功能相关。干细胞因子和白细胞介素-6诱导CXCR4在CD34(+)细胞上的表达，增强了原代和继代移植小鼠向SDF-1的迁移和植入。因此，上调CXCR4表达可能有助于改善临床移植中再生干细胞的植入。

(所有作者)

1998

扩增脐带血衍生的自然杀伤细胞，扩增移植物抗白血病效应。

李建军，李建军，李建军，等。 (1998) 实验血液学。 26日, 8， p . 772 - 772 摘要

高剂量羟基脲(HDX)和G-CSF联合体外tyrphostine清除用于新诊断的CML患者制备费城阴性(Ph-)移植物的安全体内清除。

Trakhtenbrot L.， Fagerman I.， Raz H.， Sareli R.， Rosenthal E.， Levitsky A.， Brok-Simoni F.， Ben-Bassat I.， Lapidot T.。 (1998) 骨髓移植。 21日, p。S81-S81 摘要

1997

免疫缺陷SCID和NOD/SCID小鼠模型作为研究正常和恶性人类造血功能的功能测定

李建军，李建军，李建军，等。 (1997) 分子医学杂志。 75年, 9， p . 664 - 673 摘要

人类造血干细胞发育过程中的许多事件和要求尚未被发现。一个主要的障碍是缺乏适当的实验系统。目前，体外维持人类干细胞的条件尚不完全清楚。因此，在短时间内，小的干细胞池由于分化而丢失，这使得很难检查这些细胞与其体内功能之间的相关性。我们对造血干细胞的大部分知识来自动物模型，在动物模型中，纯化的候选干细胞是根据其拯救致命条件受体的功能能力进行分析的。许多造血系统遗传疾病的永久纠正需要有效的方法将基因导入体外干细胞，然而，由于缺乏临床前模型来测定原始人类细胞的再生能力，进展受到阻碍。此外，恶性疾病治疗的发展也需要根据其引发疾病的能力来确定目标白血病干细胞。将正常细胞和白血病细胞移植或植入免疫缺陷小鼠体内的方法的最新发展为人类干细胞测定提供了基础。这些模型分析了原始人类细胞的再生能力，并提供了一种重要的方法来识别和表征正常和白血病的人类干细胞。这篇综述的重点是正常和白血病人干细胞的功能分析的发展，以及这些模型开始提供的关于人类干细胞层次结构组织的新见解。

1994

人青少年慢性髓性白血病(jcml)干细胞移植于scid小鼠的功能测定

郭志强，陈志强，陈志强，陈志强，陈志强。 (1994) 血。 84年, 10日, p。A56-A56 摘要

1987

通过增加全身照射消除小鼠骨髓移植抵抗与清除宿主克隆T细胞和同种异体反应性细胞毒性前体有关

施瓦兹E, Lapidot Z, Gozes D, Singer T. & Reisner Y。 (1987) 免疫学杂志。 138年, 2， p . 460 - 465 摘要

宿主抗移植物活性是hla不匹配患者T细胞枯竭骨髓移植的主要障碍。在灵长类动物模型中，条件与白血病患者完全相同，结果表明，在完成细胞减少后，外周血和脾脏中存在残留的宿主克隆T细胞以及同种异体细胞毒性前体。我们现在将这项研究扩展到异基因骨髓移植的小鼠模型中。C3H/HeJ小鼠接受9 Gy全身照射(TBI)， 24h后按极限稀释法在T细胞生长因子和植物血凝素存在下培养脾细胞。培养7 d后，正常小鼠脾脏中克隆细胞的平均频率为37 X 10(-3)，而克隆细胞的平均频率为2.5 X 10(-3)。通过补体介导的抗thy -1、抗lyt -2和抗ly - 3t4的细胞毒性来确定生长细胞的T细胞衍生性。同时，我们发现9 Gy TBI小鼠骨髓异体移植的初始移植率低于同基因骨髓受体。通过脾脏中集落形成单位的数量和脾脏对125IUdR的摄取来测量初始植入率。TBI从9 Gy轻微增加到11 Gy，显著降低了同种异体和同基因骨髓受体之间脾脏集落形成单位数量或IUdR摄取的差异。TBI的增加也与可检测到的克隆T细胞的根除同时发生。 Moreover, in mice transplanted with T cell-depleted bone marrow after 9 Gy TBI, we also demonstrate that cytotoxicity against donor-type target cells is present in the spleen 10 to 14 days posttransplantation, whereas in mice treated by 11 Gy TBI such alloreactivity could not be detected. These results suggest that resistance to T cell-depleted allogeneic bone marrow in irradiated mice closely correlates with the frequencies of residual host clonable T cells detectable by conventional immunologic assays.