• 癌症免疫疗法

    研究癌症和免疫系统之间的关系导致了免疫疗法的发展，包括靶向检查点分子和CAR-T疗法，这彻底改变了癌症治疗。然而，它们的成功被一些重大挑战所掩盖，包括大多数肿瘤类型的低反应率、内在/获得性耐药性和不良副作用。该实验室的首要目标之一是利用先进的单细胞基因组学来解决肿瘤免疫学中最具挑战性的问题，最终目标是开发更有效和精确的人类癌症免疫疗法。

    我们开发了多种单细胞基因组技术，以全基因组和空间解析的方式解剖人类和小鼠模型中癌症生物学的免疫学方面，以追踪克隆历史并揭示相关的调节电路和通路。我们特别感兴趣的是破译人类肿瘤中的免疫成分和相关通路和检查点，并破译免疫细胞在转移龛建立中的作用。我们相信，这些努力将导致新的免疫调节途径的识别和优化基于免疫细胞的癌症治疗。

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  • 发展

    我们的目标是破译促进组织发育和衰老的免疫机制。通过使用最先进的单细胞基因组技术，我们研究了组织中各种细胞群在发育过程中的回路、层次和相互作用，如肺、胸腺、肝脏和大脑，以及造血过程。在这些开创性的问题中，我们感兴趣的是:免疫细胞和非免疫细胞如何在胚胎发育的关键步骤中相互作用?这是常驻细胞分化、成熟和衰老的主要相互作用。造血的分子调控是什么?整个免疫细胞和红细胞从造血干细胞发展而来的过程?长寿细胞，如小胶质细胞，如何成熟并获得其独特的分子特征，这是由它们所处的环境(如大脑)造成的，以及在衰老过程中哪些信号是有害的。在怀孕期间，母体免疫系统是如何改变并形成一个独特的生态位，以使半异种胎儿健康发育的?

    理解发育的不同方面将揭示与发育病理和成年期组织再生相关的异常信号。

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  • 大脑

    我们研究大脑中的所有免疫系统。我们努力了解免疫细胞和机制如何在进化过程中，在大脑发育过程中，在心理压力条件下，在衰老和神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病(AD)，多发性硬化症(MS)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。利用新的单细胞基因组技术，我们研究了控制小胶质细胞、星形胶质细胞和其他健康和疾病细胞的细胞亚型、信号通路、基因、调节模块和相互作用。我们的研究发现了小胶质细胞在大脑发育过程中的作用是如何变化的，并发现了一种新型的CNS保护性免疫细胞——疾病相关小胶质细胞(“DAM”)，这是一种独特的小胶质细胞类型，存在于中枢神经系统的神经退行性病变区域。我们进一步发现DAM通过TREM2和其他信号通路感知神经元损伤，在保护神经退行性变方面起着关键作用。最终，我们的目标是深化科学知识，使我们能够利用大脑自身的免疫机制来对抗神经退行性疾病，并利用这些知识开发下一代阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的疾病免疫疗法。

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  • 新陈代谢

    在健康和疾病期间，代谢过程为细胞功能提供燃料。代谢的改变在很大程度上影响免疫功能，是偏离稳态条件的原因和后果。我们通过代谢和相关疾病的单细胞基因组研究来满足这些需求。我们通过人类干预和定义的小鼠模型探索免疫系统的作用及其相关途径;例如，在药物引起的肝脏损伤的情况下，在饮食引起的以及饮食非依赖性肥胖的情况下。此外，我们还研究了代谢障碍如何影响不同的免疫过程，如大脑发育和神经退行性变，通过各种免疫细胞类型(包括巨噬细胞和先天淋巴细胞)的免疫活动。

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  • 自身免疫

    我们的目标是在细胞和分子水平上对自身免疫性疾病进行分层和特征分析，研究人体组织样本以了解疾病机制，并提供新的预后生物标志物和免疫治疗靶点。我们的目标是根据每位患者的基因、分子和细胞特征，为自身免疫性疾病提供个性化治疗。自身免疫性疾病是人体免疫系统对自身健康细胞和组织的异常免疫反应。1型糖尿病、类风湿关节炎(RA)和银屑病关节炎(PsA)是常见的自身免疫性疾病，但即使是这些疾病，目前处方的治疗方法也没有基于生物标志物的患者分层，导致结果不佳。此外，我们对这些疾病的理解，如疾病部位内免疫细胞和基质细胞(dys)功能的多样性，以及导致发病的基因和途径仍然知之甚少。因此，迫切需要了解和开发针对自身免疫性疾病的新型生物标志物和新型免疫疗法。我们正在开发的新兴单细胞基因组技术为我们提供了一个很好的机会来系统地研究这些复杂的疾病，最终将导致在正确的时间对正确的患者使用正确的治疗方法。

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  • 技术

    自19世纪以来，在伊利亚·梅奇尼科夫(Ilya Mechnikov)的努力下，免疫学的一个主要焦点一直是将免疫细胞刻画成不同的类型。技术进步，如改进的显微镜、单克隆抗体、新的荧光团、流式细胞仪、下一代测序技术和质谱，通过允许免疫细胞类型与特定分子标记、空间组织以及与组织内同居细胞的关系相关联，极大地加速了免疫学研究。然而，最近的研究结果表明，常用的标记并不能完全描述免疫类型的功能多样性，这些免疫类型在基因表达、蛋白库、染色质分布、发育历史、克隆性、微环境和暴露于其的时间方面存在差异。为了了解免疫细胞类型的巨大异质性，它们在健康和疾病中的相关途径、功能和调控，我们必须不断开发更好的单细胞基因组工具来表征和干扰。


    我们在开发单细胞分辨率同时分析免疫细胞的技术方面处于世界领先地位。我们的实验室开创了多种单细胞RNA测序技术，捕获多种细胞形态，包括MARS-seq:一种用于检测单细胞蛋白质和基因表达的最先进技术。CRISP-seq，将scRNA-seq与先进的CRISPR基因编辑相结合，以单细胞分辨率了解免疫系统中的基因调控。我们引入了空间scRNA-seq技术(NICHE-seq等)，描述了复杂组织中空间壁龛和亚结构的细胞组成。我们的实验室设计了针对罕见免疫人群染色质景观的高灵敏度分析。目前，我们将先进的多重成像技术应用于基因表达和蛋白质组学，并继续开发针对细胞相互作用和信号转导的新的单细胞基因组技术。


    单细胞免疫基因组学的成熟使我们朝着测量和记录细胞状态、历史和功能的所有决定因素的雄心勃勃的目标迈进。更好地理解这些因素将揭示新的疾病机制，从而为操作和开发更好的(免疫)疗法提供新的候选药物。

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