研究
鞘脂类的复杂性
尽管认为细胞膜脂质双分子层只是赋予细胞形状和形态,并限制细胞与环境之间的扩散的想法是passé,但脂质双分子层的化学和结构复杂性经常让细胞和分子生物学家感到惊讶。存在数以万计的脂类,对潜在的组合化学空间的计算表明,还有更多的脂类有待识别。此外,脂类不对称地分布在双分子层的两个半部分,并且蛋白质跨膜结构域的性质与双分子层每半部分的脂类组成之间存在显著的相关性。这种意想不到的复杂性改变了脂质研究的面貌,也改变了我们对脂质在细胞生物学和生化过程中可能发挥的作用的理解。此外,脂质复杂性对生命起源(OoL)模型也有影响,因为脂质通过参与第一个原始细胞膜的形成而在OoL中发挥关键作用。显然,脂质复杂性对OoL模型提出了许多挑战,就像脂质双分子层的明显微调一样。微调是宇宙学和物理学中首次描述的概念,这意味着为了支持生命,宇宙的某些参数必须在非常严格的范围内发生。
在这一研究领域,我们致力于三个主要问题:(a)脂质在OoL模型中的作用;(b)脂质双分子层的微调;(c)蛋白质和脂类的系统发育。后者(c)主要集中在神经酰胺合酶(CerS),一个酶家族,合成具有定义的n -酰基链长度的神经酰胺。尽管cer的3D结构目前还无法获得,但我们已经生成了关于蛋白质的各种功能域的重要信息,并且正在研究这些功能域在调节神经酰胺水平方面的功能,以及它们的系统发育和进化起源。
人类疾病中的鞘脂
许多遗传性人类疾病都与鞘脂代谢缺陷有关,其中戈谢病是一种糖鞘脂储存疾病,由于GBA1编码的溶酶体酶酸性β -葡萄糖苷酶(GCase)活性缺陷,导致简单的糖鞘脂、糖基神经酰胺和糖基鞘脂氨在细胞内积聚。我们正试图描述具有神经学成分的戈谢病的病理途径,以期开发新的治疗方法。此外,GBA1的杂合和纯合突变是帕金森病的最高遗传风险因素,我们正试图确定这两种明显不同的疾病之间的机制联系。