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泛素-蛋白酶体系统负责大多数细胞蛋白质的降解,这一过程对维持细胞的正常生命过程至关重要。然而,并不是所有被蛋白酶体降解的蛋白质都被泛素化。
最著名的例子是鸟氨酸脱羧酶,ODC是多胺生物合成途径中的第一个和速率限制酶。
ODC的降解为靶向蛋白酶体提供了另一种机制。蛋白酶体的ODC降解被一种多胺诱导的蛋白质(称为抗酶(Az))极大地刺激ubiquitin-independent的方式。
ODC仅作为同二聚体活跃。Az和ODC的异二聚作用是使ODC失活的中间步骤,是蛋白酶体将其靶向降解的过程。
虽然蛋白酶体内的泛素识别元件已被广泛研究,但ODC和Az复合物的识别元件仍不清楚。
我们研究的主要目标是阐明这一识别过程的两个主要方面:
1)识别蛋白酶体内或外的ODC识别元件。
2)进一步表征ODC和Az内导致ODC降解的降解信号。
为了解决这些问题,我们使用了免疫共沉淀、2D LCMS/MS和不同的蛋白质操作等方法。
我们还获得了酵母突变菌株,其中蛋白酶体和非蛋白酶体泛素识别元件缺失,以研究酵母蛋白酶体对酵母ODC的识别和降解。
真核起始因子5A (eIF5A)是唯一已知的含有不寻常氨基酸hypusine的蛋白质。有两种已知的异构体;两者都携带这种翻译后修饰,该修饰通过两个连续的酶步骤发生:首先脱氧氢氨酸合成酶(DHPS)将氨基丁基部分从多胺亚精胺转移到蛋白质的赖氨酸50上,然后脱氧氢氨酸羟化酶(DOHH)不可逆地将脱氧氢氨酸残基羟化。
eIF5A对于酵母生长是必不可少的:它的缺失导致生长停滞。eIF5A修饰步骤在所有真核生物中都是进化保守的,一个eIF5A突变体不能hypusinated,不能补充酵母eIF5A敲除细胞。鉴于这些事实,hypusine的形成被认为是多胺代谢的主要任务也就不足为奇了。
然而,eIF5A和hypusine的确切作用尚不清楚。
蛋白质所参与的过程在过去一直存在很大的争议。最初它被认为是翻译起始因子,但最近的研究指出它的主要作用是翻译延伸因子。
让我们的研究更有趣的是,这两种eIF5A亚型都可能与癌症有关。eIF5A-2转录本的弱表达通常只在大脑和睾丸的部分区域发现,而该蛋白在几种肿瘤细胞系中表达。另一方面,eIF5A-1的表达是普遍存在的,但它在结直肠癌中上调,其hypusination似乎与外阴癌的前体形式有关。
我们的目的是阐明eIF5A的功能及其修饰,尽可能从生理上进行实验,在正常情况下,蛋白是完全活化的。
一些用于实现我们的目标的技术是等电聚焦,共免疫沉淀以及组织培养方法